Сегодня мы познакомимся с профессией, о существовании которой многие из нас никогда не задумывались. Мы все привыкли покупать в аптеке в полной уверенности, что они помогут, а не навредят. Но кто отвечает за безопасность фармакологических препаратов?
Организаторы здравоохранения, фармакологи, ученые, поставщики медицинского оборудования, медсестры и фельдшеры, страховые эксперты и психологи: за отлаженную работу индустрии здравоохранения отвечают десятки тысяч профессионалов! Вникнуть в тонкости работы каждого и увидеть интересные особенности медицинских специальностей можно только изнутри, оказавшись там, куда обычно не позволено заглядывать пациентам.
Прежде чем попасть в продажу, каждое лекарственное средство проходит длинный путь - от тестирования на животных в лабораторных условиях до испытаний на реальных пациентах в больницах. И на этом пути каждый препарат сопровождает специалист по клиническим исследованиям.
Наш эксперт: Лев Корольков, Санкт-Петербург, специалист по клиническим исследованиям в компании OCT.
О профессии со странным названием
Моя должность в России звучит как специалист по клиническим исследованиям, но это официально, более коротко - монитор. Иностранное название - clinical research associate или просто CRA.
Вообще, после окончания учебы в Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии я плохо представлял себе, в какой области фармацевтики буду работать. Однажды моя однокурсница, которая уже работала монитором, рассказала, как она ездит по разным городам и проводит там какие-то исследования. Узнав больше о сути работы, я решил, что это неплохой вариант. С тех пор клинические исследования - моя профессия.
О тестировании препаратов
На самом деле о безопасности медикаментов люди задумались сравнительно недавно. Серьезное развитие клинических исследований новых препаратов началось после крупнейших фармакологических трагедий XX века: сульфаниламидной и талидомидовой.
Первая случилась в 1937 году, когда фармацевтическая компания M. E. Massengill выпустила жидкую форму сульфаниламидного препарата для детей - до изобретения антибиотиков эта группа лекарств являлась самой эффективной в борьбе с инфекционными заболеваниями. Однако растворитель, применявшийся для новой микстуры, оказался страшно ядовит. Вскоре после запуска лекарства в продажу стало известно, что 8 детей и 1 взрослый пациент умерли после его приема. Фармацевты забили тревогу и начали кампанию по отзыву препарата из аптек, однако до окончания разбирательств смертельная микстура успела унести жизни 107 человек.
Талидомидовая трагедия приключилась спустя 20 лет, когда бесконтрольный прием талидомида - средства, рекомендованного беременным женщинам в качестве успокоительного, - привел к рождению более 10 тысяч детей с тяжелыми пороками развития.
Кстати, совсем недавно американцы с почестями проводили в последний путь легендарную сотрудницу управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США по имени Френсис Олдхэм Келси , чье мужество предотвратило трагедию по ту сторону Атлантики (еще до первых случаев врожденных уродств женщина заподозрила неладное с талидомидом и отказалась регистрировать его для продажи на территории Соединенных Штатов).
С тех пор стало очевидно, что каждое новое лекарство необходимо проверять на безопасность и эффективность, а также следить, чтобы его испытания были этичными и не вредили добровольцам и больным, согласившимся опробовать на себе новый препарат.
О романтике и перелетах
Командировки действительно занимают значительную часть работы специалиста по клиническим исследованиям. Дело в том, что для получения объективных статистических данных найти нужное количество подходящих больных в одном городе практически невозможно. Поэтому нужно много больниц - в разных городах, и представители моей специальности очень много путешествуют, причем по воздуху: иначе бы мы теряли слишком много времени на дорогу.
Кроме того, в одной больнице пациентами будут заниматься одни и те же врачи-исследователи, будет использована одна лаборатория, один КТ-аппарат. Ошибка в дозировании, измерении опухоли или калия в крови (я уже не говорю про подлог данных) приведет к систематической неточности всех данных. Это поставит крест на всем клиническом исследовании. Но если такое случится только в одной больнице из многих участвующих в исследовании, то данные еще смогут быть достоверными.
Поначалу поездки в разные города казались мне самой настоящей романтикой. Но со временем, налетав сотни тысяч километров, я привык, и это стало обычным режимом. Как и герой Джорджа Клуни в фильме «Мне бы в небо», я стал буквально-таки профессиональным авиапассажиром: сразу нахожу самую быструю очередь на предполетном досмотре, собираю чемодан за 10 минут, в котором все имеет свое место, а схемы аэропортов знаю как свои пять пальцев.
Как правило, каждая моя командировка длится 1-2 дня. Накануне вечером вылетаю из Санкт-Петербурга в очередной город - Красноярск, Казань, Барнаул, Ростов-на Дону… Утром просыпаюсь в гостинице и еду в медицинское учреждение, где проходит испытание наш препарат. Там я общаюсь с врачами и проверяю все документы, свидетельствующие о том, что пациенты согласны принимать участие в тестировании препарата. После обеда - проверяю запасы лекарства в больнице, лабораторные образцы и все материалы, необходимые для исследования. Вечером вновь еду в аэропорт, а оттуда - обратно в Санкт-Петербург.
В дороге работаю регулярно, это уже норма: сесть в зал ожидания/такси/самолет и писать очередной отчет или письма проектному менеджеру. Я не могу сказать, что это комфортный стиль жизни, потому что ночные перелеты («зомбо-рейсы», как я их называю) или перелеты после рабочего дня не дают нормально отдохнуть или просто выспаться, но даже к этому привыкаешь. Если есть свободное время после работы и я в другом городе, то стараюсь погулять по незнакомым местам или сходить в спортзал в гостинице.
Часто мои знакомые думают, что такой график сводит с ума. Здесь, наверное, не все так однозначно. Не сказал бы, что эта работа критично отличается от многих других по загруженности. Все очень зависит от текущей ситуации и наличия проектов. Когда проект в самом разгаре и поджимают сроки, то, конечно, приходится работать и в самолете, и в такси, и дома на выходных, но это, скорее, временное явление. По крайней мере в нашей компании. В инвестиционном банкинге, например, работают намного больше, насколько я знаю. Лично мне вполне удается сочетать личную жизнь с работой. Из 15 моих коллег-мониторов семеро женаты. Коллектив у нас дружный: когда позволяет график, мы регулярно собираемся вместе в пабах.
Представителям моей профессии важен баланс выполнения инструкций и психологических навыков. Первому учат на тренингах, и без этого никак. А психологии учишься в основном сам: ищешь подход к разным исследователям, сглаживаешь конфликты, настраиваешь врачей на активную работу.
О пациентах, которые готовы на все
Скажу пару слов о документе, который называется «Информированное согласие». Не нужно думать, что проверка того факта, что пациент осознанно согласился принять участие в испытании препарата, - пустая формальность. Подписание согласия и правильное отражение этого процесса в карте больного - краеугольный камень визита монитора, проверка которых позволяет понять многое о соблюдении прав пациента.
Как получается, что человек добровольно соглашается попробовать на себе новое лекарство? Во-первых, пациенты никогда ничего не платят за участие в клиническом исследовании. А вот добровольцам могут платить, особенно когда проверяется безопасность препарата (как правило, для этого привлекают здоровых людей).
Кроме бесплатного лечения участники получают еще и и тщательное бесплатное обследование. Кстати, нередка ситуация, когда пациенты могут и вне исследования пролечиться похожими, но разрешенными к применению препаратами. Вот только не все из этих препаратов им по карману.
В других случаях пациенты соглашаются на испытание, так как уже применили все существующие методы лечения, и им ничего не помогло. У них просто не остается других вариантов, как пробовать новые, еще исследуемые препараты. Особенно это касается онкологических больных.
О плацебо и ноцебо
Плацебо-препарат (лат. placere - «понравлюсь») работает не за счет реального эффекта, а попросту потому, что положительно воспринимается пациентом, психологически на него влияет. Есть и обратное явление - ноцебо («наврежу») - когда вследствие субъективного восприятия препарата наступает ухудшение состояния.
Есть еще такой интересный термин, как рандомизация - процесс распределения субъектов исследования по группам лечения или контроля случайным образом, позволяющий свести к минимуму субъективность. Процесс нужен, чтобы не врач решал, кто чем будет лечиться (есть вероятность, что «легким» больным дадут плацебо, а «тяжелым» - исследуемый препарат), а именно случай.
Слепой метод исследования заключается в том, что пациент не знает, какой именно препарат он будет принимать: исследуемый/плацебо/препарат сравнения. Двойной слепой метод - это то же самое, но когда еще и экспериментатор (и монитор, и часто статистик) не знает, что принимает пациент. И то, и другое необходимо для снижения субъективных факторов («плацебо-эффект»), которые могут повлиять на результаты исследования.
С пациентом все понятно: если он знает, что принимает исследуемый препарат, то у него завышенные ожидания от лечения. Это может повлиять на субъективную оценку. Но и врач также дает субъективную оценку текущего состояния больного, на которую, в свою очередь, тоже может оказать влияние информация о препарате.
Существуют и так называемые уязвимые субъекты исследования. К ним относят студентов-медиков, персонал клиник, военнослужащих и заключенных, а также неизлечимо больных людей, бомжей, беженцев, несовершеннолетних, а кроме того лиц, не способных дать согласие. Если эти категории участвуют в исследовании, мы всегда контролируем, чтобы на них не было оказано давления со стороны руководства.
Ситуации, когда препарат (реальный или плацебо) не работает, а у пациента появляются тяжелые нежелательные явления, всегда прописываются в протоколе клинического исследования. Если состояние человека ухудшается или он просто решает отказаться от эксперимента, его не будут заставлять лечиться принудительно. В этом случае пациенту при необходимости оказывается медицинская помощь или он направляется к другим специалистам.
О самореализации
Возможно, кому-то покажется, что работа специалиста по клиническим исследованиям - довольно скучное канцелярское занятие, не требующее никаких особых знаний и навыков. Но это не так: я все время ощущаю на себе ответственность, ведь от моей пунктуальности и внимательности зависит то, насколько полно будут отражены возможные побочные эффекты, связанные с приемом препарата, и, что не менее важно, будут ли соблюдены права пациентов. Ведь ежедневно тысячи людей добровольно соглашаются испытать на себе лекарство, которое, возможно, через несколько лет позволит быстрее и надежнее лечить ту или иную болезнь.
Действительно ли новые препараты так эффективны? Не берусь судить - я всего лишь маленькая часть большой системы, сопровождающей лекарство от пробирки до аптечного прилавка. Но лично у меня эффект от лечения современными препаратами всегда положительный. Я связываю это с тем, что покупаю лекарства не наобум, а только после консультации с врачом и надлежащей диагностики.
Ольга Кашубина
Фото thinkstockphotos.com
При применении ЛC эффективность должна превышать потенциальную опасность развития побочных эффектов (нежелательных реакций). «Клиническое впечатление» об эффективности препарата может быть ложным, частично вследствие субъективности врача и больного, а также необъективности критериев оценки.
Клинические исследования ЛC служат основой доказательной фармакотерапии. Клиническое исследование - любое исследование ЛC, проводимое для получения доказательств его безопасности и эффективности с участием людей в качестве субъектов, направленное на выявление или подтверждение фармакологического эффекта, нежелательных реакций, изучение фармакокинетики. Однако до начала клинических испытаний потенциальное ЛС проходит сложный этап доклинических исследований.
Доклинические исследования
Независимо от источника получения исследование биологически активного вещества (БАВ) заключается в определении его фармакодинамики, фармакокинетики, токсичности и безопасности.
Для определения активности и селективности действия вещества используют различные скрининговые тесты, проводимые в сравнении с эталонным препаратом. Выбор и количество тестов зависят от задач исследования. Так, для изучения потенциальных антигипертензивных ЛС, действующих предположительно как антагонисты а-адренорецепторов сосудов, изучают in vitro связывание с этими рецепторами. Далее изучают антигипертензивную активность соединения на моделях экспериментальной артериальной гипертензии на животных, а также возможные побочные эффекты. В результате этих исследований может возникнуть необходимость химической модификации молекул вещества для достижения более желательных фармакокинетических или фармакодинамических свойств.
Далее проводят токсикологическое исследование наиболее активных соединений (определение острой, субхронической и хронической токсичности), их канцерогенных свойств. Определение репродуктивной токсичности проводят в три фазы: изучение общего влияния на фертильность и репродуктивные свойства организма; возможных мутагенных, тератогенных свойств ЛС и эмбриотоксичнос- ти, а также влияния на имплантацию и эмбриогенез; длительные исследования на пери- и постнатальное развитие. Возможности для определения токсических свойств ЛС ограничены и дорогостоящи. При этом следует учитывать, что полученные сведения нельзя в полной мере экстраполировать на человека, а редкие побочные эффекты обычно выявляют лишь на этапе клинических испытаний. В настоящее время в качестве альтернативы экспериментальной доклинической оценке безопасности и токсичности ЛС на животных иногда используют культуры клеток (микросомы, гепатоциты или образцы тканей).
Заключительная задача доклинических исследований - выбор способа производства исследуемого препарата (например, химический синтез, генная инженерия). Обязательным компонентом доклинической разработки ЛС служит разработка лекарственной формы и оценка её стабильности, а также аналитических методов контроля.
Клинические исследования
В наибольшей степени влияние клинической фармакологии на процесс создания новых ЛС проявляется при проведении клинических исследований. Многие результаты фармакологических исследований на животных раньше автоматически переносили на человека. Затем, когда всеми была осознана необходимость проведения исследований на человеке, клинические испытания обычно проводили на пациентах без их согласия. Известны случаи проведения заведомо опасных исследований над социально незащищёнными лицами (заключёнными, душевнобольными и т.д.). Потребовалось длительное время, чтобы сравнительный дизайн исследования (наличие «опытной» группы и группы сравнения) стал общепринятым. Вероятно, именно ошибки в планировании исследований и анализе их результатов, а порой фальсификации последних стали причиной ряда гуманитарных катастроф, связанных с выпуском токсических препаратов, например раствора сульфаниламида в этиленгликоле (1937), а также талидомида (1961), который назначали в качестве противорвотного средства на ранних сроках беременности. В это время врачи не знали о способности талидомида тормозить ангиогенез, что привело к рождению более 10000 детей с фокомелией (врождённой аномалией нижних конечностей). В 1962 г. талидомид был запрещён для медицинского применения. В 1998 г. талидомид получил одобрение американской FDA (Федеральная Комиссия по пищевым продуктам и лекарственным препаратам, Food and Drug Administration) для использования при лечении лепры, в настоящее время проводят его клинические испытания для терапии множественной рефрактерной миеломы и глиомы. Первой государственной организацией, регулирующей вопросы клинических испытаний, стала американская FDA, предложившая в 1977г. концепцию качественной клинической практики (Good Clinical Practice, GCP). Важнейшим документом, определяющим права и обязанности участников клинических исследований, явилась Хельсинкская Декларация Всемирной Медицинской Ассоциации (1968). После многочисленных доработок появился итоговый документ - Руководство по качественной клинической практике (ICH Guidelines for Good Clinical Practice, ICH GCP). Положения ICH GCP согласуются с требованиями к проведению клинических испытаний Л С в РФ и отражены в Федеральном Законе «О лекарственных средствах» (№86-ФЗ от 22.06.98 с изменениями от 02.01.2000). Другой официальный документ, регламентирущий проведение клинических испытаний в РФ, отраслевой стандарт «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации».
Согласно этим документам, под качественной клинической практикой понимают «стандарт планирования, выполнения, мониторинга, аудита и документального оформления клинических испытаний, а также обработки и представления их результатов; стандарт, который служит для общества гарантией достоверности и точности полученных данных и представленных результатов, а также защищённости прав, здоровья и анонимности субъектов исследования».
Выполнение принципов качественной клинической практики обеспечивает соблюдение следующих основных условий: участие квалифицированных исследователей, распределение обязанностей между участниками исследования, научный подход к планированию исследования, регистрации данных и анализу представляемых результатов.
Выполнение клинических испытаний на всех его этапах подвергается многостороннему контролю со стороны заказчика исследования, аудита, органов государственного контроля и независимого этического комитета, а вся деятельность в целом осуществляется в соответствии с принципами Хельсинкской Декларации.
При проведении клинических испытаний на людях исследователь решает три основные задачи:
1. Установить, насколько фармакологические эффекты, выявленные в экспериментах на животных, соответствуют данным, которые могут быть получены при использовании ЛC у человека;
2. Показать, что применение ЛС оказывает значительное терапевтическое действие;
3. Доказать, что новое ЛС достаточно безопасно для применения у людей.
Этические и правовые нормы клинических исследований. Гарантии прав пациентов и соблюдение этических норм - сложная проблема клинических испытаний. Они регламентированы вышеперечисленными документами, гарантом соблюдения прав пациентов служит Комитет по этике, одобрение которого необходимо получить до начала клинических испытаний. Основная задача Комитета - защита прав и здоровья испытуемых, а также гарантия их безопасности. Этический комитет рассматривает информацию о препарате, оценивает структуру протокола клинических испытаний, содержание информированного согласия и биографии исследователей с последующей оценкой потенциального риска для пациентов и соблюдения их гарантий и прав.
Пациент может участвовать в клинических испытаниях только при полном и сознательном добровольном согласии. Каждого пациента необходимо полностью проинформировать о возможных последствиях его участия в конкретном клиническом испытании. Он подписывает информированное письменное согласие, где изложены цели исследования, его преимущества для пациента в случае его участия в исследовании, нежелательные побочные реакции, связанные с исследуемым препаратом, обеспечение испытуемого необходимой медицинской помощью в случае их выявления в ходе испытания, информация о страховании. Важная сторона защиты прав пациента - соблюдение конфиденциальности.
Участники клинического исследования. Первое звено клинических испытаний - разработчик ЛС или спонсор (обычно фармацевтическая компания), второе - медицинское учреждение, на базе которого проводят испытание, третье пациент. Связующим звеном между заказчиком и медицинским учреждением могут выступать контрактно-исследовательские организации, берущие на себя задачи и обязанности спонсора и осуществляющие контроль за данным исследованием.
Проведение клинических исследований. Надёжность результатов клинических испытаний полностью зависит от тщательности их планирования, проведения и анализа. Любое клиническое испытание следует проводить по строго определённому плану (протоколу исследования), идентичному для всех медицинских центров, принимающих в нём участие.
Протокол исследования включает описание цели и дизайна исследования, критериев включения (и исключения) в испытание и оценки эффективности и безопасности проводимого лечения, методов лечения субъектов исследования, а также методов и сроков оценки, регистрации и статистической обработки показателей эффективности и безопасности.
Цели испытания должны быть точно сформулированы. При испытании лекарственного препарата это обычно ответ на вопрос: «Насколько эффективен данный терапевтический подход при определённых условиях в сравнении с другими терапевтическими методами или отсутствием терапии вообще?», а также оценка коэффициента польза/риск (по крайней мере, по регистрации частоты побочных реакций). В некоторых случаях цель более узкая, например определение оптимального режима дозирования препарата. Независимо от цели необходимо чётко сформулировать, какой конечный результат будет определён количественно.
Правила ICH GCP не допускают использования материальных стимулов для привлечения больных к участию в исследовании (за исключением здоровых добровольцев, привлекаемых для исследования фармакокинетики или биоэквивалентности ЛС). Больной должен соответствовать критериям исключения.
Обычно к участию в исследованиях не допускают беременных, кормящих грудью, больных с тяжёлыми нарушениями функций печени и почек, отягощённым аллергологическим анамнезом. Недопустимо включение в исследование недееспособных пациентов без согласия попечителей, а также военнослужащих, заключённых.
Клинические испытания на несовершеннолетних пациентах проводят лишь в случаях, когда исследуемый препарат предназначен исключительно для лечения детских болезней или исследование проводят для получения информации об оптимальной дозировке препарата для детей. Необходимы предварительные исследования данного ЛC у взрослых или совершеннолетних с аналогичным заболеванием, результаты которых служат основой для планирования исследований у детей. При исследовании фармакоки- нетических параметров ЛC следует помнить о том, что по мере роста функциональные показатели детского организма быстро меняются.
В исследование следует включать больных с чётко верифицированным диагнозом и исключать больных, не соответствующих определённым заранее критериям постановки диагноза.
Обычно из исследования исключают пациентов с определённым риском побочных реакций, например больных бронхиальной астмой при испытании новых (З-адреноблокаторов, язвенной болезнью - новых НПВС.
С определёнными проблемами сопряжено изучение действия ЛС у пациентов пожилого возраста в связи с наличием у них сопутствующих заболеваний, нуждающихся в фармакотерапии. При этом может возникать взаимодействие лекарственных препаратов. Следует учитывать, что побочные эффекты у пожилых больных могут возникнуть раньше и при применении меньших доз, чем у больных среднего возраста (например, лишь после широкого применения НПВС беноксапрофена было обнаружено, что он токсичен для больных пожилого возраста в дозах, относительно безопасных для более молодых).
В протоколе исследования для каждой группы испытуемых должны быть представлены сведения о препаратах, дозы, пути и способы введения, периоды лечения, препараты, применение которых разрешено (включая неотложную терапию) или исключено протоколом.
В разделе протокола «Оценка эффективности» необходимо перечислить критерии оценки эффективности, методы и сроки регистрации её показателей. Например, при испытании нового антигипертензивного препарата у больных с артериальной гипертензией в качестве критериев эффективности (помимо динамики клинических симптомов) используют 24-часовое мониторирование АД, измерение систолического и диастолического давления в положении больного лёжа и сидя, при этом эффективным считают среднее диастолическое давление в положении сидя менее 90 мм рт. ст. или снижение этого показателя на 10 мм рт. ст. и более после окончания лечения по сравнению с исходными цифрами.
Безопасность ЛC оценивают в течение всего исследования путём анализа физикальных данных, анамнеза, проведения функциональных проб, ЭКГ, лабораторных анализов, измерения фармакокинетических параметров, регистрации сопутствующей терапии, а также побочных эффектов. Информацию о всех побочных реакциях, отмеченных во время исследования, следует внести в индивидуальную регистрационную карту и карту о побочном явлении. Побочное явление - любое нежелательное изменение состояния больного, отличное от состояния перед началом лечения, связанное или не связанное с изучаемым препаратом или любым другим препаратом, используемым в сопутствующей медикаментозной терапии.
Статистическая обработка данных клинического исследования необходима, так как обычно изучают не все объекты интересующей совокупности, а проводят случайный отбор вариантов. Предназначенные для решения этой статистической задачи методы называют методами рандомизации, то есть распределение испытуемых на опытную и контрольную группы случайным образом. Процесс рандомизации, длительность лечения, последовательности периодов лечения и критерии прекращения испытания отражают в дизайне исследования. С проблемой рандомизации тесно связана проблема «слепоты» исследования. Цель слепого метода - устранение возможности влияния (осознанного или случайного) врача, исследователя, пациента на получаемые результаты. Идеально испытание с использованием двойного слепого метода, когда ни пациент, ни врач не знают, какое лечение получает пациент. Для исключения субъективного фактора, влияющего на лечение, при проведении клинических испытаний используют плацебо («пустышку»), что позволяет разграничить собственно фармакодинамические и суггестивные эффекты препарата, отличить эффект ЛC от спонтанных ремиссий в течении заболевания и влияния внешних факторов, избежать получения ложноотрицательных заключений (например, равная эффективность исследуемого препарата и плацебо может быть связана с применением недостаточно чувствительного метода оценки эффекта или низкой дозой ЛC).
Индивидуальная регистрационная карта служит связующим информационным звеном между исследователем и заказчиком испытания и включает следующие обязательные разделы: скрининг, критерии включения/исключения, повизитные блоки, назначение исследуемого препарата, предшествующая и сопутствующая терапия, регистрация нежелательных лекарственных реакций и завершение клинического исследования.
Фазы клинического исследования. Клинические исследования ЛC проводят в учреждениях здравоохранения, имеющих лицензии на их проведение. Специалисты, участвующие в клинических испытаниях, должны пройти специальную подготовку по правилам проведения качественных клинических испытаний. Контроль за проведением испытаний осуществляет Департамент государственного контроля ЛC и медицинской техники.
Последовательность изучения ЛC подразделяют на четыре фазы (табл. 9-1).
Таблица 9-1. Фазы клинических исследований |
Фаза I - начальный этап клинических исследований, поисковый и особенно тщательно контролируемый. Обычно в этой фазе принимают участие 20-50 здоровых добровольцев. Цель I фазы - определение переносимости препарата, его безопасности при кратковременном применении, предполагаемой эффективности, фармакологических эффектов и фармакокинетики, а также получение информации о максимальной безопасной дозе. Исследуемое соединение назначают в низких дозах с постепенным их повышением до проявления признаков токсического действия. Начальную токсическую дозу определяют в доклинических исследованиях, у человека она составляет Ую экспериментальной. Производят обязательный мониторинг концентрации препарата в крови с определением безопасного диапазона, выявляют неизвестные метаболиты. Регистрируют побочные действия, исследуют функциональное состояние органов, биохимические и гематологические показатели. До начала испытания проводят тщательное клинико-лабораторное обследование добровольцев для исключения острых и хронических заболеваний. При невозможности испытания препарата на здоровых людях (например, цитотоксических препаратов, 1С против СПИДа) исследования проводят на больных.
Фаза II - ключевая, так как полученные сведения определяют целесообразность продолжения исследования нового ЛC на большем количестве больных. Цель её - доказательство клинической эффективности J1C при испытании на определённой группе пациентов, установление оптимального режима дозирования, дальнейшее изучение безопасности препарата на большом количестве пациентов, а также изучение лекарственного взаимодействия. Сравнивают эффективность и безопасность изучаемого препарата с эталонным и плацебо. Обычно эта фаза продолжается около 2 лет.
Фаза III - полномасштабные, расширенные многоцентровые клинические испытания препарата в сравнении с плацебо или эталонными ЛС. Обычно проводят несколько контролируемых исследований в разных странах по единому протоколу клинических испытаний. Полученные сведения уточняют эффективность лекарственного препарата у больных с учётом сопутствующих заболеваний, возраста, пола, лекарственного взаимодействия, а также показания к применению и режим дозирования. При необходимости изучают показатели фармакокинетики при различных патологических состояниях (если они не были изучены во II фазе). После завершения этой фазы фармакологическое средство приобретает статус ЛС после прохождения регистрации (процесса последовательных экспертных и административно-правовых действий) с занесением в Государственный реестр и присвоением ему регистрационного номера. Необходимые для регистрации нового ЛС документы рассматриваются Департаментом Государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники и направляются для экспертизы в специализированные комиссии Фармакологического и Фармакопейного комитетов. Комиссии могут рекомендовать фирме-изготовителю проведение дополнительных клинических исследований, в том числе биоэквивалентности (для генерических препаратов). При положительной экспертной оценке представленных документов комиссии рекомендуют Департаменту регистрацию ЛС, после которой препарат поступает на фармацевтический рынок.
Фаза IV и постмаркетинговые исследования. Цель IV фазы - уточнение особенностей действия ЛC, дополнительная оценка его эффективности и безопасности у большого количества пациентов. Расширенные пострегистрационные клинические исследования характеризуются широким применением нового лекарственного препарата в медицинской практике. Их назначение - выявить ранее неизвестные, особенно редкие побочные эффекты. Полученные данные могут послужить основанием для внесения соответствующих изменений в инструкцию по применению препарата.
Доказательная медицина
Предложенная в начале 90-х годов концепция доказательной медицины, или медицины, основанной на доказательствах (evidence-based medicine), подразумевает добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного. Подобный подход позволяет уменьшить количество врачебных ошибок, облегчить процесс принятия решения для практических врачей, администрации лечебных учреждений и юристов, а также снизить расходы на здравоохранение. Концепция доказательной медицины предлагает методы корректной экстраполяции данных рандомизированных клинических исследований для решения практических вопросов, связанных с лечением конкретного больного. При этом доказательная медицина - концепция или метод принятия решений, она не претендует, чтобы её выводы полностью определяли выбор ЛC и другие аспекты лечебной работы.
Доказательная медицина призвана решать следующие важные вопросы:
Можно ли доверять результатам клинического исследования?
Каковы эти результаты, насколько они важны?
Можно ли использовать эти результаты для принятия решений при лечении конкретных больных?
Уровни (классы) доказательности. Удобным механизмом, позволяющим специалисту оценить качество любого клинического исследования и достоверность полученных данных, служит предложенная в начале 90-х годов рейтинговая система оценки клинических исследований. Обычно выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при этом с возрастанием порядкового номера уровня качество клинического исследования снижается, а результаты представляются менее достоверными или имеющими лишь ориентировочное значение. Рекомендации из исследований различного уровня принято обозначать латинскими буквами А, В, С, D.
Уровень I (А) - хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые исследования. К этому же уровню доказательности принято относить данные, полученные в результате мета-анализа нескольких рандомизированных контролируемых исследований.
Уровень II (В) - небольшие рандомизированные и контролируемые исследования (если статистически корректные результаты не получены из-за малого количества больных, включённых в исследование).
Уровень III (С) - исследования «случай-контроль», или когорт- ные исследования (иногда их относят к уровню II).
Уровень IV (D) - сведения, содержащиеся в отчётах экспертных групп или консенсусах специалистов (иногда их относят к уровню III).
«Конечные точки» в клинических исследованиях. Для оценки эффективности нового J1C по результатам клинических исследований могут быть использованы первичные, вторичные и третичные «конечные точки». Эти основные показатели оценивают в контролируемых сравнительных исследованиях по результатам лечения по крайней мере в двух группах: основной (больные получают новый способ лечения или новый препарат) и группе сравнения (больные не получают изучаемый препарат или принимают известный препарат сравнения). Например, при исследовании эффективности лечения и профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) выделяют следующие «конечные точки».
Первичные - основные показатели, связанные с возможностью увеличения продолжительности жизни больного. В клинических исследованиях к ним относят снижение общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в частности инфаркта миокарда и инсульта.
Вторичные показатели - отражают улучшение качества жизни либо вследствие снижения заболеваемости, либо облегчения симптомов заболевания (например, уменьшение частоты приступов стенокардии, увеличение толерантности к физической нагрузке).
Третичные - показатели, связанные с возможностью профилактики заболевания (например, у больных с ИБС - стабилизация АД, нормализация содержания глюкозы в крови, снижение концентрации общего ХС, ЛПНП и т. д.).
Мета-анализ - метод поиска, оценки и объединения результатов нескольких контролируемых исследований. В результате мета-анализа можно установить положительные или нежелательные эффекты лечения, которые не могут быть выявлены в отдельных клинических исследованиях. Необходимо, чтобы включённые в мета-анализ исследования были тщательно рандомизированы, их результаты опубликованы с подробным протоколом исследования, указанием критериев отбора и оценки, выбора конечных точек. Например, в двух мета-анализах установлено благоприятное действие лидокаина при аритмии у больных с инфарктом миокарда, а в одном - увеличение количества смертельных случаев, что является наиболее важным показателем для оценки действия этого препарата.
Значение доказательной медицины в клинической практике. В настоящее время концепцию доказательной медицины широко используют при решении вопроса о выборе ЛC в конкретных клинических ситуациях. Современные руководства по клинической практике, предлагая те или иные рекомендации, снабжают их рейтингом доказательности. Существует также международная Кокрановская инициатива (Библиотека Кокрана), объединяющая и систематизирующая все накопленные в этой области сведения. При выборе ЛC наряду с рекомендациями лекарственного формуляра используют международные или национальные руководства по клинической практике, то есть систематически разработанные документы, предназначенные для облегчения практикующему врачу, юристу и пациенту принятия решений в определённых клинических ситуациях. Однако исследования, проведённые в Великобритании, показали, что врачи общей практики далеко не всегда склонны применять национальные рекомендации в своей работе. Кроме того, создание чётких систем рекомендаций вызывает критику со стороны специалистов, полагающих, что их применение ограничивает свободу клинического мышления. С другой стороны, использование подобных руководств стимулировало отказ от рутинных и недостаточно эффективных методов диагностики и лечения и в конечном счёте повысило уровень медицинской помощи больным.
В заключение следует отметить, что результаты современных клинических исследований нельзя признать окончательными и абсолютно надёжными. Очевидно, что эволюционные скачки в изучении новых ЛC происходили и будут происходить, что приводит и будет приводить к принципиально новым клинико-фармакологическим представлениям, а следовательно и к новым методическим подходам к изучению препаратов при проведении клинических испытаний.
ОСНОВЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ
Фармакотерапия - один из основных методов консервативного лечения. Современная фармакотерапия представляет собой быстро развивающееся направление клинической медицины и разрабатывает научную систему применения ЛС. Фармакотерапия базируется в основном на клинической диагностике и клинической фармакологии. Научные принципы современной фармакотерапии формируются на основе фармакологии, патологической физиологии, биохимии, а также клинических дисциплин. Динамика симптомов заболевания в процессе фармакотерапии может быть критерием клинической оценки качества и степени достигаемого фармакологического эффекта.
Основные принципы фармакотерапии
Фармакотерапия должна быть эффективной, т. е. обеспечивать в определённых клинических ситуациях успешное решение поставленных задач лечения. Стратегические цели фармакотерапии могут быть разными: излечение (в традиционном понимании), замедление развития или купирование обострения, профилактика развития заболевания (и его осложнений) или устранение тягостных или прогностически неблагоприятных симптомов. При хронических заболеваниях медицинская наука определила основной целью лечения больных контроль над заболеванием при хорошем качестве жизни (т. е. субъективно хорошем состоянии больного, физической подвижности, отсутствии болей и дискомфорта, способности обслуживать самого себя, социальной активности).
Один из основных принципов современной фармакотерапии, проводимой высокоактивными, действующими на различные функции организма ЛC, - безопасность лечения.
Принцип минимизации фармакотерапии предполагает использование для достижения лечебного эффекта минимального количества ЛC, т. е. ограничение фармакотерапии лишь тем количеством и такой длительностью применения ЛС, без которых лечение либо невозможно (недостаточно эффективно), либо требует применения более «опасных», чем фармакотерапия, методов лечения. Этот принцип подразумевает отказ от необоснованной полипрагмазии и политерапии. Выполнению этого принципа способствует верная оценка возможности частичной замены фармакотерапии другими методами лечения (например, бальнео-, климато-, психо-, физиотерапией и т. д.).
Принцип рациональности предполагает оптимальное соотношение эффективности и безопасности фармакотерапии, благодаря которому обеспечивается максимально возможный терапевтический эффект при наименьшем риске развития нежелательных эффектов. При показаниях к сочетанному применению нескольких ЛC принцип рациональности предполагает проведение врачебной оценки сравнительной значимости эффективности и безопасности для ограничения количества назначаемых препаратов. Оценивают также возможные противопоказания к фармакотерапии, в том числе отсутствие диагноза (например, боль в животе) и несовместимость лекарственных и нелекарственных способов лечения (например, дефибрилляция по поводу аритмии сердца после предварительного применения сердечных гликозидов). В некоторых случаях неясность диагноза, напротив, может быть показанием к фармакотерапии для диагностики exjuvantibus. Принцип экономной фармакотерапии применяют в случаях, когда возможность этиотропной или патогенетической терапии исключает (или сводит к минимуму) необходимость применения симптоматических средств или ЛC, действующих на второстепенные звенья патогенеза.
Контролируемость фармакотерапии предусматривает непрерывный врачебный анализ и оценку как ожидаемых, так и непредвиденных результатов применения ЛC. Это позволяет своевременно внести коррективы в избранную тактику лечения (изменение дозы, пути введения ЛC, замена малоэффективного и/или вызвавшего побочные эффекты препарата другим и т.д.). Соблюдение этого принципа основано на использовании объективных критериев и методов оценки качества и степени терапевтического эффекта, а также раннего выявления нежелательных и побочных действий ЛC. Принцип индивидуализации фармакотерапии осуществим не всегда, поэтому разработка научных предпосылок к его утверждению - одна из главных задач клинической фармакологии. Практическое осуществление принципа индивидуализации фармакотерапии характеризует высшую ступень владения методом фармакотерапии. Оно зависит от квалификации специалиста, обеспечения его полной и достоверной информацией о действии ЛC, а также наличия современных методов контроля функционального состояния органов и систем, а также действия ЛC.
Виды фармакотерапии
Выделяют следующие разновидности фармакотерапии:
1. Этиотропная (устранение причины заболевания).
2. Патогенетическая (влияющая на механизм развития заболевания).
3. Заместительная (компенсация недостатка в организме жизненно важных веществ).
4. Симптоматическая (устранение отдельных синдромов или симптомов заболевания).
5. Общеукрепляющая (восстановление нарушенных звеньев адаптационной системы организма).
6. Профилактическая (предупреждение развития острого процесса или обострения хронического).
При остром заболевании наиболее часто лечение начинают с этиотропной или патогенетической фармакотерапии. При обострении хронических заболеваний выбор вида фармакотерапии зависит от характера, тяжести и локализации патологического процесса, возраста и пола больного, состояния его компенсаторных систем, в большинстве случаев лечение включает все виды фармакотерапии.
Успехи фармакотерапии последних лет тесно связаны с развитием принципов и технологий доказательной медицины (см. главу «Клинические исследования лекарственных средств. Доказательная медицина»). Результаты этих исследований (уровень доказательности А) способствуют внедрению в клиническую практику новых технологий, направленных на замедление развития заболевания и отдаления тяжёлых и летальных осложнений (например, применение Р-адреноблокаторов и спиронолактона при хронической сердечной недостаточности, ингаляционных глюкокортикоидов при бронхиальной астме, ингибиторов АПФ при сахарном диабете и т. д.). Были расширены также обоснованные доказательной медициной показания к длительному и даже пожизненному применению ЛC.
Связь между клинической фармакологией и фармакотерапией настолько тесная, что порой трудно провести между ними грань. Обе базируются на общих принципах, имеют общие цели и задачи, а именно: проведение эффективной, грамотной, безопасной, рациональной, индивидуализированной и экономной терапии. Различие состоит в том, что фармакотерапия определяет стратегию и цель лечения, а клиническая фармакология обеспечивает тактику и технологию достижения этой цели.
Цели и задачи рациональной фармакотерапии
Рациональная фармакотерапия конкретного больного включает решение следующих задач:
Определение показаний к фармакотерапии и её цели;
Выбор ЛC или комбинации ЛC;
Выбор путей и способов введения, а также форм выпуска ЛC;
Определение индивидуальной дозы и режима дозирования ЛC;
Коррекция режимов дозирования ЛC в процессе лечения;
Выбор критериев, методов, средств и сроков контроля фармакотерапии;
Обоснование сроков и длительности фармакотерапии;
Определение показаний и технологии отмены ЛC.
С чего необходимо начинать проведение фармакотерапии?
Перед началом фармакотерапии следует определить необходимость её проведения.
Если вмешательство в течение заболевания необходимо, препарат можно назначить при условии, что вероятность его терапевтического эффекта больше вероятности нежелательных последствий его применения.
Фармакотерапия не показана, если заболевание не изменяет качества жизни больного, прогнозируемый её исход не зависит от применения ЛC, а также если нелекарственные способы лечения эффективны и безопасны, более предпочтительны или неизбежны (например, необходимость экстренной хирургической операции).
Принцип рациональности лежит в основе построения тактики фармакотерапии в конкретной клинической ситуации, анализ которой позволяет обосновать выбор наиболее адекватных Л С, их лекарственных форм, доз и путей введения и (предположительно) длительности применения. Последняя зависит от предполагаемого течения заболевания, фармакологического эффекта, вероятности формирования лекарственной зависимости.
Цели и задачи фармакотерапии в значительной степени зависят от её вида и могут различаться при этиотропном и патогенетическом лечении.
Например, цель и задача симптоматической фармакотерапии в острой ситуации, как правило, одинаковы - ослабление тягостных симптомов, купирование боли, снижение температуры тела и т. д.
При патогенетической терапии в зависимости от течения заболевания (острое, подострое или хроническое) задачи фармакотерапии могут существенно различаться и определять разные технологии применения ЛC. Так, задача фармакотерапии при гипертоническом кризе - быстрое купирование его симптомов и снижение вероятности развития осложнений под контролем клинических симптомов и снижения АД до необходимых показателей. Поэтому ЛC или сочетание ЛС применяют в технологии «фармакологического теста» (см. ниже). При выраженной и стойкой артериальной гипертензии может быть проведено ступенчатое снижение АД, и ближайшей целью патогенетической терапии будет устранение симптомов заболевания, а стратегической - продление жизни больного, обеспечение качества жизни, уменьшение риска развития осложнений. Во время патогенетической терапии используют различные технологии обеспечения индивидуализированной фармакотерапии.
Этапы рациональной фармакотерапии
Задачи фармакотерапии решают в несколько этапов.
На первом этапе выбор ЛС обычно осуществляют по основному заболеванию (синдрому). Этот этап включает определение цели и задач лечения конкретного больного, учитывая характер и тяжесть заболевания, общие принципы его лечения, возможные осложнения предшествующей терапии. Принимают во внимание прогноз заболевания и особенности его проявления у конкретного больного. Очень важно для эффективности и безопасности фармакотерапии определение степени функциональных нарушений в организме и желаемого уровня их восстановления.
Например, при гипертоническом кризе у больного с ранее нормальными показателями АД желательный эффект - нормализация АД в течение 30-60 мин, а у больного со стабильной артериальной гипертензией - снижение АД до показателей, к которым он адаптирован. При выведении больного из острого отёка лёгких может быть поставлена задача достижения необходимого диуретического действия (1л мочи в течение 1 ч).
При лечении заболеваний подострого и хронического течения желаемый результат может быть различным на разных этапах терапии.
Сложнее выбор параметров контроля при проведении терапии «метаболического» типа. В этих случаях оценку действия ЛC можно проводить опосредованно с применением методик доказательной медицины или мета-анализа. Например, чтобы доказать эффективность применения триметазидина при лечении ИБС, было необходимо проведение многоцентрового проспективного исследования и оценить целесообразность его назначения, показав снижение частоты осложнений ИБС в группе исследования по сравнению с контрольной группой.
На первом этапе, исходя из особенностей течения заболевания (синдрома) и степени функциональных нарушений, определяют основные патофизиологические звенья, предполагаемые мишени и механизмы действия ЛС, т. е. спектр необходимых фармакодинамических эффектов ЛС у конкретного больного. Также определяют желательные (или необходимые) фармакокинетические параметры ЛС и необходимую лекарственную форму. Таким образом, получают модель оптимального лекарственного препарата для конкретного больного.
Второй этап включает выбор фармакологической группы или групп ЛС с учётом их механизма действия и фармакологических свойств. Выбор конкретного ЛС зависит от механизма его действия, биодоступности, распределения в тканях и элиминации, а также наличия необходимых лекарственных форм.
Третий этап - выбор конкретного ЛС, определение его дозы, кратности введения и методов контроля за его эффективностью и безопасностью. Выбранное ЛС должно соответствовать «оптимальному» (или приближаться к нему).
Четвёртый этап - коррекция в проводимой фармакотерапии вследствие её неэффективности, появления новых симптомов или осложнений заболевания или достижения прогнозируемой стабилизации клинического состояния больного.
При неэффективности терапии необходимо назначить ЛС с иным механизмом действия или комбинации ЛС. Следует прогнозировать и выявлять снижение эффекта некоторых ЛС вследствие тахифилаксии, индукции ферментов печени, образования AT к ЛC и т. д. В этих случаях в процессе наблюдения возможны различные решения, возможно кратковременное прерывание применения препарата (например, нитратов при стенокардии напряжения), повышение его дозы (например, клонидина), назначение другого ЛC или комбинации ЛС.
При стабилизации состояния больного следует или отменить ЛС, или назначить его в качестве поддерживающей терапии. При отмене некоторых препаратов (например, антидепрессантов, противосудорожных ЛС, клонидина, метилдопы, р-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, блокаторов гистаминовых Н 2 -рецепторов, системных глюкокортикоидов) дозу следует снижать постепенно.
Фармакологический анамнез
На 2-м и 3-м этапах фармакотерапии существенное значение для принятия решений имеет тщательно и целенаправленно собранный фармакологический анамнез. Полученные сведения позволяют избежать ошибок (иногда непоправимых) при наличии непереносимости ЛС, получить представление об эффективности или неэффективности ранее применяемых препаратов (а иногда о причине низкой эффективности или развивавшихся нежелательных реакциях). Например, нежелательные лекарственные реакции, характерные для передозировки теофиллина (тошнота, рвота, головокружение, тревога), при применении пациенткой теопэка в дозе 300 мг были вызваны тем, что больная тщательно разжёвывала таблетки и запивала их водой, что изменило кинетику пролонгированной формы препарата и привело к созданию высокой пиковой концентрации теофиллина в крови.
Фармакологический анамнез может оказать существенное влияние на выбор первичного ЛС или его начальной дозы, изменить тактику лекарственной терапии. Например, отсутствие в прошлом эффекта эналаприла в дозе 5 мг при артериальной гипертензии у больного с сахарным диабетом типа 2, позволяет предположить необходимость назначения препарата в более высокой дозе. Упоминание об «ускользании» диуретического эффекта фуросемида при длительном применении у больного с хронической сердечной недостаточностью определяет целесообразность дополнительного назначения калийсберегающего диуретика или препаратов калия. Неэффективность ингаляционных глюкокортикоидов у больного бронхиальной астмой может быть следствием нарушения техники проведения ингаляций.
Выбор лекарственного средства и режима его дозирования
В последние годы лечение часто начинают с регламентированных ЛC. Регламентированные препараты первого выбора при многих распространённых заболеваниях хорошо известны, их, как правило, и назначают. Препарат первого выбора включён в государственный перечень жизненно важных средств, имеется в формуляре лечебного учреждения и предлагается в утверждённых стандартных схемах лечения для рассматриваемой категории больных. Например, если определённый врачом «оптимальный» препарат приближается по фар- макодинамическим и фармакокинетическим показателям к регламентированному, последний может стать препаратом первого выбора.
3-й этап фармакотерапии сложен, возможны разные варианты решения его задач. Так, при указании в анамнезе на непереносимость или достоверное отсутствие эффекта при применении регламентированного препарата выбирают другой препарат, соответствующий «оптимальному». Он тоже может оказаться регламентированным препаратом, однако в конкретной клинической ситуации может возникнуть необходимость в выборе нестандартного препарата.
После выбора препарата необходимо уточнить информацию о начале и времени развития максимального его действия, всех фармакологических эффектах и обязательно соотнести риск развития нежелательных эффектов с сопутствующими заболеваниями у конкретного больного. После этого уже на этом этапе иногда приходится отказаться от применения выбранного ЛC. Например, при наличии всех показаний к применению у больного нитратов, их не назначают при сопутствующей глаукоме или повышении внутричерепного давления.
Лечение обычно начинают с регламентированной средней дозы и рекомендованного режима приёма препарата (с учётом пути введения). При определении индивидуальной дозы препарата исходят из представления о его средней дозе, т. е. дозе, обеспечивающей терапевтические концентрации ЛС в организме при избранном пути введения у большинства больных. Индивидуальную дозу определяют как отклонение от средней, необходимой для конкретного случая. Необходимость в уменьшении дозы возникает в связи с возрастными изменениями, при нарушении функций органов, участвующих в элиминации ЛC, нарушении гомеостаза, изменении чувствительности рецепторов в органах-мишенях, индивидуальной гиперчувствительности и т. д.
Препарат в дозах, превышающих средние, назначают при снижении биодоступности ЛC, низкой чувствительности к нему больного, а также применении препаратов, ослабляющих его эффекты (антагонистов либо ускоряющих биотрансформацию или выведение). Индивидуальная доза ЛC может существенно отличаться от указанной в справочниках и руководствах. В процессе применения ЛC дозу корректируют.
С учётом предназначения и в зависимости от длительности действия вводимого ЛC определяют разовую, суточную, а иногда и курсовую дозу. Дозы ЛС, для которых характерна материальная или функциональная кумуляция, могут быть различными в начале лечения (начальная, насыщающая доза) и при его продолжении (поддерживающая доза). Для подобных ЛC (например, сердечных гликозидов, амиодарона) разрабатывают различные схемы начального дозирования, предусматривающие разную скорость наступления эффекта в зависимости от темпов насыщения. При определении разовой дозы критерием её адекватности служит требуемый терапевтический эффект в ожидаемые сроки действия ЛC после его однократного введения.
Индивидуальный режим дозирования ЛC следует разрабатывать в соответствии с хронофармакологией, что повышает эффективность и безопасность фармакотерапии. Хронофармакологической технологией, повышающей эффективность фармакотерапии служит превентивная хронотерапия, учитывающая время начала максимального отклонения той или иной функции от нормальных значений и фармакокинетику соответствующих ЛC. Например, назначение эналаприла больному с артериальной гипертензией за 3-4 ч до «обычного» максимального повышения АД будет способствовать повышению эффективности гипотензивной терапии. Хронофармакологический подход, учитывающий биологические ритмы, лежит в основе назначения всей суточной дозы системных глюкокортикоидов в первой половине дня для снижение риска вторичной надпочечниковой недостаточности.
Режим дозирования ЛC может быть стандартным, соответствующим инструкции к применению. Коррекцию режима дозирования проводят при особенностях течения заболевания, а также в соответствии с результатами фармакологического теста. В некоторых случаях используют титрования дозы, т. е. медленное, ступенчатое повышение индивидуальной переносимой дозы при строгом объективном контроле прогнозируемых нежелательных реакций и фармакодинамических эффектов (например, подбор дозы p-адреноблокатора при хронической сердечной недостаточности).
Понятие о фармакологическом тесте
Лекарственная проба, или фармакологический тест, - оценка индивидуальной реакции больного на первое применение ЛС. Это важный технологический приём, используемый в фармакотерапии для индивидуализации лечения. Проведение пробы позволяет установить степень и обратимость функциональных нарушений, переносимость выбранного лекарственного препарата и во многих случаях прогнозировать клинический эффект, а также определять режим дозирования (особенно при наличии корреляции между первым эффектом препарата и последующим его действием).
Фармакологические тесты применяют в функциональной диагностике, например стрессэхокардиографию с добутамином - для верификации диагноза ИБС и исследования состояния жизнеспособного миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью, эхокардиографию с нитроглицериновым тестом - для выявления обратимости рестриктивной диастолической дисфункции левого желудочка; ЭКГ с атропиновой пробой - для дифференциальной диагностики брадикардии функционального или органического происхождения; функция внешнего дыхания (ФВД) с пробой с р 2 -адреномиметиком - для выявления обратимости бронхиальной обструкции.
Применение ЛС в острой клинической ситуации также можно считать фармакологической пробой (врач оценивает эффективность и безопасность ЛС). Например, при внутривенном введении фуросемида необходимо контролировать не только количество выделенной мочи, но и АД в связи с опасностью развития выраженной артериальной гипотензии.
Проведение пробы включает динамическое наблюдение за показателями, отражающими функциональное состояние системы, на которую влияет выбранный лекарственный препарат. Исследование сначала проводят в состоянии покоя до еды (можно при физической или иной нагрузке), а затем - после приёма лекарственного препарата. Длительность исследования определяют фармакодинамические, фармакокинетические свойства препарата и состояние пациента.
Фармакологический тест проводят с ЛC, для которых характерны эффект «первой дозы» и/или зависимость между концентрацией в крови и силой действия. Проба нерезультативна при применении JIC с длительным латентным периодом развития эффекта.
При проведении фармакологической пробы необходимо выбрать объективные и доступные методы контроля, соответствующие задачам исследования.
Контроль эффективности и безопасности при проведении фармакотерапии
Чтобы выбрать объективные и доступные методы контроля и определить периодичность их проведения при курсовой фармакотерапии, необходимо ответить на следующие вопросы.
Каковы критерии, характеризующие стабилизацию состояния у данного больного?
Каковы параметры, динамика которых отражает эффективность и безопасность действия выбранного лекарственного препарата?
Через какой период времени после приёма препарата следует ожидать изменений контролируемых параметров?
Когда можно ожидать максимального терапевтического эффекта?
Когда может наступить стабилизация клинических показателей?
Каковы критерии снижения дозы или отмены лекарственного препарата в связи с полученным клиническим эффектом?
Изменение каких показателей может свидетельствовать об «ускользании» эффекта проводимой терапии?
Динамика каких параметров отражает возможность возникновения побочных действий применяемого лекарственного препарата?
Через какой период времени после приёма лекарственного препарата возможно развитие прогнозируемых побочных эффектов и что усугубляет их проявление?
Ответы на поставленные вопросы должны содержаться в программе проведения фармакотерапии у каждого больного. Она включает обязательные и факультативные методы исследования, определение их периодичности и последовательности, алгоритма применения.
В некоторых случаях проведение постоянного контроля за изменениями основных показателей на фоне лекарственной терапии абсолютно необходимо, и невозможность его проведения может
послужить противопоказанием к назначению ЛС (например, противоаритмического препарата при сложных нарушениях ритма сердца при отсутствии методов ЭКГ-мониторирования).
При проведении лекарственной терапии хронических заболеваний, даже если больной получает только профилактическую терапию и находится в стадии ремиссии, осмотр следует проводить не реже одного раза в 3 мес.
Особое внимание уделяют режиму дозирования при проведении длительной терапии ЛC с малой терапевтической широтой. Только лекарственный мониторинг позволяет избежать тяжёлых побочных реакций.
Клиническими критериями эффективности препарата могут служить динамика субъективных ощущений больного (например, боли, зуда, жажды, качества сна, одышки) и объективных признаков заболевания. Определение объективных критериев желательно даже при применении ЛC, эффект которых оценивается преимущественно субъективно (например, анальгетиков, антидепрессантов). Ослабление какого-либо симптома заболевания может сопровождаться увеличением функциональных возможностей больного (например, увеличением объёма движений в поражённом суставе после приёма анальгетика, изменением поведения после применения антидепрессантов), что может быть выявлено с помощью объективных тестов.
Приверженность больного лечению
Приверженность больного лечению, или комплаентность (от англ. compliance - согласие), предполагает сознательное участие больного в подборе и самоконтроле фармакотерапии. Основные факторы, неблагоприятно влияющие на приверженность больного лечению, следующие:
Непонимание больного данных врачом инструкций;
Низкий уровень образования больного;
Пожилой возраст;
Сложная схема приёма ЛC;
Назначение одновременно большого количества ЛC;
Отсутствие доверия больного к врачу;
Нерегулярное посещение врача;
Непонимание больным тяжести своего состояния;
Нарушения памяти;
Улучшение самочувствия больного (может преждевременно прекратить лечение или изменить схему приёма ЛC);
Развитие нежелательных лекарственных реакций;
Искажённая информация о ЛC, полученная в аптеке, от родственников, знакомых;
Плохое материальное положение больного. Неудовлетворительная приверженность больного лечению (например, самовольная отмена ЛC) может привести к нежелательным лекарственным реакциям, вплоть до тяжёлых, опасных для жизни осложнений. Не менее опасно и самовольное изменение режима дозирования JIC, а также самостоятельное включение в схему лечения других препаратов.
Что следует сделать врачу, чтобы повысить приверженность больного лечению?
Отчётливо назвать ЛC.
Доступно объяснить цели приёма ЛC.
Указать предполагаемое время наступления ожидаемого эффекта.
Дать инструкции на случай пропуска очередного приёма ЛC.
Информировать о длительности лечения.
Объяснить, какие нежелательные лекарственные реакции могут развиться.
Предупредить, если JIC влияет на физическую и умственную активность.
Указать на возможное взаимодействие ЛC с алкоголем, пищей, курением.
Пациентам пожилого возраста и при ухудшении памяти следует дать письменную инструкцию о всей схеме фармакотерапии. Этой же категории больных можно порекомендовать заблаговременно поместить ЛC в контейнеры (баночки, коробочки, бумажные или полиэтиленовые пакеты и т. д.) с указанным временем приёма. Перспективными направлениями повышения приверженности больных лечению служат разработка образовательных программ для больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом, язвенной болезнью и другими заболеваниями. Самоконтроль за лечением с использованием индивидуальных средств контроля (пикфлуометры, глюкометры, аппараты контроля АД, ЧСС и др.) способствует своевременной самокоррекции лечения и своевременному обращению к врачу. Анализ представляемых больным дневников контроля лечения способствует повышению качества индивидуализированной терапии.
Фармакотерапия неотложных состояний
Особую сложность для врача представляет фармакотерапия неотложных состояний, когда у больного возможно развитие парадоксальных реакций на вводимые лекарственные препараты и повышение риска развития их побочного действия. При неотложных состояниях врачу необходимы оперативность в выборе ЛC и применение его в адекватных дозах с учётом возможных лекарственных взаимодействий.
Выбор ЛC и его дозы зависит от конкретной клинической ситуации и динамики основных функциональных показателей больного. Так, цель фармакотерапии острого отёка лёгких - быстрое устранение перегрузки левого желудочка; в зависимости от тяжести состояния больного, патогенеза отёка, центральной и периферической гемодинамики можно применить ЛC с различными фармакодинамическими эффектами: ЛC с положительным инотропным действием, сосудорасширяющие средства, уменьшающие преднагрузку (нитраты, эналаприл), противоаритмические ЛC, диуретики или комбинацию этих ЛC. Выбранное ЛC должно быть водорастворимым, иметь короткий Т ]/2 , выпускаться в ампулах.
Длительная фармакотерапия
При длительной фармакотерапии изменение состояния больного может быть связано как с течением заболевания, так и с проводимой фармакотерапией. При её проведении возможно возникновение следующих ситуаций.
Увеличение концентрации ЛC в крови вследствие изменения его фармакокинетических параметров и/или накопления активных метаболитов. Это обусловливает усиление фармакологического эффекта и повышает вероятность развития побочного действия. В этом случае следует снизить дозу ЛC или отменить его.
Восстановление нарушений регуляции функций организма, усиление компенсаторных реакций, что может способствовать усилению фармакологического эффекта при той же концентрации ЛC в крови. И в этом случае следует снизить дозу ЛC или отменить его.
Уменьшение клинической эффективности лекарственного препарата, связанное или со снижением его концентрации в крови, или, например, с уменьшением чувствительности и/или плотности рецепторов (например, ослабление эффектов р-адреностимуляторов при бронхиальной астме). Дифференцировать причину «ускользания» эффекта ЛC и выбрать лечебную тактику можно лишь после определения его C ss в крови: если она снижена, дозу следует повысить, а если она соответствует терапевтической, необходима замена препарата на другой, имеющий иной механизм действия.
В некоторых случаях возникает необходимость в проведении длительной (иногда пожизненной) поддерживающей фармакотерапии.
Если ЛC служит средством заместительной терапии (например, препарат инсулина при сахарном диабете I типа).
При формировании лекарственнозависимого течения заболевания с угрозой летального исхода при отмене препарата (например, глюкокортикоиды при гормонозависимом варианте бронхиальной астмы).
При коррекции устойчивых функциональных нарушений, существенно влияющих на качество жизни больного и прогноз заболевания (например, применение ингибиторов АПФ при хронической сердечной недостаточности).
Ошибки при оценке действия лекарственных средств
Ошибки при оценке действия препарата наиболее часто связаны с тем, что врач не учитывает, что развивающиеся изменения состояния больного, ожидаемые от действия ЛC, не всегда являются следствием его фармакологического действия. Они могут быть вызваны также следующими факторами:
Психотерапевтическим действием (аналогичен эффекту плацебо);
Эффектом, вызванным другим ЛC (например, исчезновение желудочковых экстрасистол при применении антиангинального препарата, не обладающего противоаритмической активностью);
Самопроизвольным восстановлением нарушенной функции или ослаблением проявлений патологического процесса вследствие начавшегося выздоровления либо прекращения воздействия патогенных факторов.
Адекватная оценка связи признаков улучшения состояния больного с действием ЛC позволяет своевременно отменить ненужные препараты или заменить их на более эффективные.
Своевременная отмена ЛC - последний, очень важный этап фармакотерапии. Возможны следующие обоснования к отмене ЛC или их комбинации.
Достижение цели фармакотерапии, т. е. купирование патологического процесса либо восстановление функции, нарушение которой служило основанием для назначения лекарственного препарата.
Ослабление или исчезновение терапевтического эффекта, что может быть связано с особенностями фармакологического действия препарата или формированием необратимых изменений в органах- мишенях.
Преобладание противопоказаний над показаниями к применению ЛC в результате развития патологического процесса или возрастания степени риска опасных последствий действия препарата. (Частный случай подобного обоснования - завершение курса приёма препаратов с регламентированной курсовой дозой или длительностью применения.)
Проявление токсического или побочного действия ЛC, исключающее возможность его замены на препарат аналогичного действия (например, дигиталисная интоксикация - абсолютное противопоказание к применению всех сердечных гликозидов).
Отмена ЛC противопоказана, если оно служит единственным фактором поддержания жизненно важных функций организма или при его отмене возможна декомпенсация функций, обеспечивающих адаптацию больного к окружающей среде.
При показаниях к отмене ЛC и отсутствии к ней противопоказаний врач определяет необходимый темп отмены препарата с учётом изменений в организме, им вызванных. Это положение касается в первую очередь гормональных препаратов и препаратов, влияющих на нейромедиаторные системы (например, при резкой отмене глюкокорти- коидов возможно развитие надпочечниковой недостаточности, при внезапной отмене клонидина - тяжёлых гипертонических кризов).
Возможны следующие варианты отмены ЛC в зависимости от вероятности развития синдрома отмены.
Прекращение применения ЛC - возможно для подавляющего большинства препаратов при их кратковременном применении.
Постепенное снижение суточной дозы. Длительность этого этапа зависит от сроков, необходимых для восстановления вызванных ЛC функциональных изменений (например, повышенной чувствительности адренорецепторов при приёме симпатолитиков или угнетённой функции коры надпочечников при длительном приёме глюко- кортикоидов).
Отмена ЛC «под прикрытием» другого ЛC, препятствующего развитию нежелательных последствий отмены (например, отмена клонидина на фоне p-адреноблокаторов или других антигипертензивных препаратов).
Комбинированное применение лекарственных средств
Показаниями к комплексной фармакотерапии может служить либо наличие у пациента двух и более разных патологических процессов, при каждом из которых необходимо лекарственное лечение, либо заболевание, при котором показана этиотропная, патогенетическая и/или симптоматическая фармакотерапия.
Цели комбинированного применения ЛС - усиление терапевтического эффекта (при недостаточной эффективности одного препарата), снижение дозы препарата для ослабления его токсических или нежелательных эффектов либо нейтрализация нежелательного действия основного препарата (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»).
Комбинированное применение ЛС также проводят в соответствии с вышеперечисленными общими принципами фармакотерапии на основании результатов изучения механизмов взаимодействия ЛС, анализа особенностей патогенеза заболевания и его проявлений у конкретного больного, оценки степени функциональных нарушений, наличия сопутствующих заболеваний, характера течения заболевания и других факторов.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ТОНУС СОСУДОВ
ЛC, повышающие тонус сосудов, подразделяют на следующие группы.
1. ЛC центрального действия.
Психостимуляторы.
Аналептики.
Тонизирующие препараты.
2. ЛC, стимулирующие периферическую нервную систему.
Стимуляторы а- и (3-адренорецепторов: эпинефрин, эфедрин, дэфедрин.
Стимуляторы преимущественно а-адренорецепторов: норэпинефрин, фенилэфрин, этафедрин, мидодрин.
Стимуляторы дофаминовых, а- и (3-адренорецепторов: допамин.
3. ЛC преимущественно миотропного действия: ангиотензинамид. Препараты центрального действия в данном разделе не рассмотрены, так как повышение тонуса сосудов не считают их основным фармакологическим эффектом.
Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 3426 | Нарушение авторских прав
| | | | | | | | 9 | | | | | | | | | | | | | | | | | |
Сейчас в мире существует огромное количество лекарств, практически от всех имеющихся заболеваний. Создание нового препарата - дело не только длительное, но и дорогостоящее. После того как лекарство создано, необходимо испытать, как оно действует на организм человека, насколько эффективным окажется. С этой целью и проводятся клинические исследования, о которых мы и поговорим в нашей статье.
Понятие клинических исследований
Любые исследования лекарственных средств являются просто необходимыми, как один из этапов разработки нового препарата или для расширения показаний для применения уже имеющегося. На первых порах после получения лекарства все исследования проводятся на микробиологическом материале и животных. Этот этап называют еще доклинические исследования. Их проводят, чтобы получить доказательства эффективности препаратов.
Но животные отличаются от человека, поэтому то, как реагируют на лекарство подопытные мышки, вовсе не означает получение такой же реакции у людей.
Если давать определение, что такое клинические исследования, то можно сказать, что это система использования различных методов для выяснения безопасности и эффективности лекарства для человека. В ходе изучения препарата выясняются все нюансы:
- Фармакологическое воздействие на организм.
- Скорость всасывания.
- Биодоступность препарата.
- Период выведения.
- Особенности метаболизма.
- Взаимодействие с другими лекарствами.
- Безопасность для человека.
- Проявление побочных эффектов.
Начинаются лабораторные исследования по решению спонсора или заказчика, который будет отвечать не только за организацию, но и за контроль и финансирование этой процедуры. Чаще всего таковым лицом выступает фармацевтическая компания, которая разработала данное лекарственное средство.
Все результаты клинических исследований, их ход должны быть подробно описаны в протоколе.
Статистика исследований
Изучение лекарственных препаратов проводится во всем мире, это обязательный этап перед регистрацией лекарства и его массовым выходом для медицинского использования. Те средства, которые не прошли исследования, не могут быть зарегистрированы и выведены на рынок лекарств.
По данным одной из американских ассоциаций производителей препаратов из 10 тысяч исследуемых лекарств до этапа доклинических исследований доходит только 250, в итоге клинические исследования будут проводиться только в отношении примерно 5 препаратов и 1 дойдет до массового производства и регистрации. Такова статистика.
Цели лабораторных исследований
Проведение исследований в отношении любого препарата преследует несколько целей:
- Установить, насколько данное лекарственное средство безопасно для человека. Как организм будет его переносить. Для этого находят добровольцев, которые соглашаются поучаствовать в исследовании.
- В ходе изучения подбираются оптимальные дозы и схемы терапии для получения максимального эффекта.
- Установить степень безопасности препарата и его эффективность для пациентов с определенным диагнозом.
- Изучение нежелательных побочных действий.
- Рассмотрение возможности расширения использования лекарства.
Довольно часто клинические исследования проводятся одновременно в отношении двух, а то и трех препаратов, чтобы можно было сравнить их эффективность и безопасность.
Классификация исследований
К такому вопросу, как классификация изучения лекарств, можно подойти с разных сторон. В зависимости от фактора разновидности исследований могут быть разными. Вот некоторые способы классификации:
- По степени вмешательства в тактику ведения пациента.
- Исследования могут отличаться по своим целям.
Кроме этого, существуют еще и виды лабораторных исследований. Разберем этот вопрос более подробно.
Разновидности исследований по вмешательству в лечение больного
Если рассматривать классификацию с точки зрения вмешательства в стандартное лечение, то исследования подразделяются на:
- Наблюдательное. В ходе такого исследования не происходит никакого вмешательства, происходит сбор информации и наблюдение за естественным течением всех процессов.
- Исследование без вмешательства или неинтервенционное. В этом случае препарат назначают по обычной схеме. В протоколе исследования заранее не решается вопрос отнесения больного к какой-либо тактике лечения. Назначение лекарства четко отделено от включения пациента в исследование. Больной не проходит никаких диагностических процедур, данные анализируются с использованием эпидемиологических методов.
- Интервенционное исследование. Оно осуществляется, когда необходимо изучить еще незарегистрированные препараты или предстоит выяснить новые направления в использовании известных лекарств.
Критерий классификации – цель исследования
В зависимости от цели общие клинические исследования могут быть:
- Профилактические. Проводятся с целью нахождения наилучших способов предупреждения болезней у человека, которыми ранее он не страдал или для предупреждения рецидива. Обычно таким образом изучают вакцины, витаминные препараты.
- Скрининговые исследования позволяют найти наилучший метод обнаружения заболеваний.
- Диагностические исследования проводятся для нахождения более эффективных способов и методов диагностики заболевания.
- Терапевтические исследования дают возможность изучить эффективность и безопасность лекарств, методов терапии.
- Исследования качества жизни проводят, чтобы понять, как можно повысить качество жизни больных с определенными заболеваниями.
- Программы расширенного доступа подразумевают применение экспериментального препарата у пациентов с заболеваниями, угрожающими их жизни. Обычно такие лекарства не могут быть включены в лабораторные исследования.
Виды исследований
Кроме типов исследований существуют еще и виды, с которыми надо познакомиться:
- Пилотное исследование проводится для сбора необходимых данных для следующих этапов изучения лекарственного средства.
- Рандомизированное предполагает распределение пациентов случайным образом по группам, они имеют возможность получить, как исследуемое лекарство, так и контрольный препарат.
- Контролируемое изучение лекарства исследует средство, об эффективности, безопасности которого еще не все известно. Его сравнивают с уже хорошо исследуемым и известным препаратом.
- Неконтролируемое исследование не предполагает наличия контрольной группы пациентов.
- Параллельное исследование проводится сразу в нескольких группах пациентов, которые получают изучаемое лекарство.
- При перекрестных исследованиях каждый больной получает оба препарата, которые сравнивают.
- Если исследование открытое, то всем его участникам известен тот препарат, который принимает больной.
- Слепое или замаскированное изучение подразумевает наличие двух сторон, которые не знают о распределении пациентов по группам.
- Проспективное исследование проводят с распределением пациентов на группы, они либо будут получать или нет изучаемый препарат до того, как наступили исходы.
- При ретроспективном рассматривают исходы уже проведенных исследований.
- Центр клинических исследований может быть задействован один или несколько, в зависимости от этого бывают одноцентровые или многоцентровые изучения.
- При параллельном исследовании сравнивают результаты сразу нескольких групп испытуемых, среди которых одна является контрольной, а две или несколько других получают исследуемый препарат.
- Исследование похожих случаев предполагает сравнение пациентов с определенным заболеванием с теми, кто такой болезнью не страдает для того, чтобы выявить связь между исходом и предшествующим воздействием некоторых факторов.
Этапы исследования
После производства лекарственного препарата он должен пройти все исследования, и начинаются они с доклинических. Проводят их на животных, они помогают фармацевтической компании понять, стоит ли исследовать средство дальше.
На людях начнут испытывать лекарство только после того, как будет доказано, что его можно использовать для терапии определенного состояния и оно не опасно.
Процесс разработки любого лекарственного средства состоит из 4 фаз, каждая из которых представляет собой отдельное исследование. Уже после трех успешных этапов препарат получает регистрационное свидетельство, а четвертый является уже пострегистрационным исследованием.
Фаза первая
Клиническое исследование препарата на первом этапе сводится к набору добровольцев от 20 до 100 человек. Если исследуется слишком токсичное лекарство, например, для терапии онкологии, то отбирают пациентов, страдающих данным заболеванием.
Чаще всего первая фаза исследования проводится в специальных учреждениях, где есть грамотный и обученный персонал. В ходе этого этапа необходимо выяснить:
- Как переносится препарат человеком.
- Фармакологические свойства.
- Период всасывания и выведения из организма.
- Предварительно оценить безопасность его приема.
В первую фазу применяют различные типы исследования:
- Применение однократных нарастающих доз лекарства. Первой группе испытуемых вводят некоторую дозу лекарства, если оно переносится хорошо, то следующей группе дозировку увеличивают. Так проделывают до тех пор, пока не будут достигнуты намеченные уровни безопасности или не начнут проявляться побочные эффекты.
- Исследования многократных нарастающих доз. Группа добровольцев получает небольшую препарата многократно, после каждого получения берутся анализы, и оценивается поведение лекарства в организме. В следующей группе многократно вводят повышенную дозу и так до определенного уровня.
Вторая фаза исследований
После того как предварительно была оценена безопасность препарата, клинические методы исследования переходят на следующий этап. Для этого набирают уже группу в количестве 50-100 человек.
Основная цель на этом этапе изучения препарата – это определить необходимую дозировку и схему терапии. Количество лекарства, которое дают пациентам в этой фазе, немного ниже, чем самые высокие дозы, которые получали испытуемые в первой фазе.
На этом этапе обязательно есть контрольная группа. Эффективность воздействия лекарственного средства сравнивают или с плацебо, либо с другим препаратом, который доказал свою высокую эффективность в лечении данного заболевания.
3 фаза исследований
После первых двух фаз лекарственные препараты продолжают исследовать на третьем этапе. Участвует большая группа людей до 3000 человек. Целью этого этапа является подтверждение эффективности и безопасности лекарства.
Также на этом этапе изучается зависимость результата от дозировки препарата.
После того как лекарство на этом этапе подтвердит свою безопасность и эффективность, готовится регистрационное досье. В нем содержится информация о результатах изучения, составе лекарства, сроке годности и условиях хранения.
Фаза 4
Этот этап уже называют пострегистрационным исследованием. Основная задача фазы заключается в том, чтобы собрать максимум информации о результатах длительного применения препарата большим количеством людей.
Еще изучается вопрос о том, как взаимодействуют лекарственные препараты с другими средствами, какой наиболее оптимальный срок терапии, как воздействует препарат на пациентов различных возрастов.
Протокол исследования
В любом протоколе исследования должна быть следующая информация:
- Цель изучения лекарства.
- Задачи, которые перед собой ставят исследователи.
- Схема исследования.
- Методы изучения.
- Статистические вопросы.
- Организация самого исследования.
Разработка протокола начинается еще до начала всех исследований. Порой эта процедура может занимать несколько лет.
После того как исследование будет закончено, протокол является тем документом, по которому аудиторы и инспекторы могут его проверить.
В последнее время все чаще и шире используются различные методы клинических лабораторных исследований. Это связано с тем, что идет активное внедрение в здравоохранение принципов доказательной медицины. Одним из них является принятие решений для терапии пациента на основе доказанных научных данных, а получить их без проведения всестороннего исследования невозможно.
Клиническое исследование (КИ) - это изучение клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств исследуемого препарата у человека, включая процессы всасывания, распределения, изменения и выведения, с целью получения научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств, данных об ожидаемых побочных явлениях и эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Целью КИ лекарственных средств является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств, данных об ожидаемых побочных эффектах от применения лекарственных средств и эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами.
В процессе КИ новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы:
1. Определяют безопасность лекарственных средств и устанавливают диапазон переносимых доз. Исследование проводят на здоровых мужчинах-добровольцах, в исключительных случаях - на больных.
2. Определяют эффективность и переносимость лекарственных средств. Подбирается минимальная эффективная доза, определяются широта терапевтического действия и поддерживающая доза. Исследование проводят на больных той нозологии, для которой предназначен исследуемый препарат (50-300 лиц).
3. Уточняют эффективность и безопасность препарата, его взаимодействие с другими лекарственными средствами в сравнении со стандартными методами лечения. Исследование проводят на большом числе пациентов (тысячи больных), с привлечением особых групп больных.
4. Пострегистрационные маркетинговые исследования изучают токсические действия препарата при длительном приеме, выявляют редкие побочные эффекты. В исследование могут быть включены разные группы больных - по возрасту, по новым показаниям.
Виды клинических исследований:
Открытое, когда все участники испытаний знают, какой препарат получает больной;
Простое «слепое» - больной не знает, а исследователь знает, какое лечение было назначено;
В двойном «слепом» - ни штат исследователей, ни больной не знают, получает ли он препарат или плацебо;
Тройное «слепое» - ни штат исследователей, ни проверяющий, ни больной не знают, каким препаратом он лечится.
Одной из разновидностей КИ являются исследования на биоэквивалентность. Это основной вид контроля воспроизведенных лекарственных средств, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригиналов. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные
заключения о качестве сравниваемых препаратов по меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки. Проводятся в основном на здоровых добровольцах.
На территории России осуществляются клинические исследования всех фаз. Большая часть международных клинических исследований и исследований зарубежных лекарственных средств относится к 3-й фазе, а в случае клинических исследований отечественных лекарственных средств значительную их часть составляют исследования 4-й фазы.
В России за последние десять лет сложился специализированный рынок клинических исследований. Он хорошо структурирован, здесь работают высококвалифицированные профессионалы - врачи-исследователи, научные работники, организаторы, менеджеры и др., активно действуют предприятия, строящие свой бизнес на организационных, сервисных, аналитических аспектах проведения КИ, среди них - контрактно-исследовательские организации, центры медицинской статистики.
За период с октября 1998 г. по 1 января 2005 г. были поданы документы с просьбой разрешить 1840 клинических исследований. В 1998-1999 гг. отечественные компании составляли крайне незначительную долю заявителей, но начиная с 2000 г. их роль заметно возросла: в 2001 г. было 42%, в 2002 г. - уже 63% заявителей, в 2003 г. - 45,5%. Среди зарубежных стран-заявителей первенствуют Швейцария, США, Бельгия, Великобритания.
Объектом изучения клинических исследований являются лекарственные средства как отечественного, так и зарубежного производства, область применения которых затрагивает практически все известные разделы медицины. Наибольшее количество лекарственных средств применяется для лечения сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Далее следуют такие области, как психиатрия и неврология, гастроэнтерология, инфекционные болезни.
Одной из тенденций в развитии сектора клинических испытаний в нашей стране следует признать быстрый рост числа КИ на биоэквивалентность препаратов-дженериков. Очевидно, что это вполне соответствует особенностям российского фармацевтического рынка: как известно, он представляет собой рынок воспроизведенных препаратов.
Проведение клинических испытаний в России регулируется Конституцией Российской Федерации, которая гласит, что «... никто не
может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным и иным опытам».
Некоторые статьи Федерального закона «Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан» (от 22.07.1993, № 5487-1) определяют основы проведения КИ. Так, в статье 43 указано, что не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке лекарственные средства, могут использоваться в интересах излечения пациента только после получения его добровольного письменного согласия.
Федеральный Закон «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ имеет отдельную главу IX «Разработка, доклинические и клинические исследования лекарственных средств» (статьи 37-41). Здесь указан порядок принятия решения о проведении КИ ЛС, правовые основы проведения КИ и вопросы финансирования КИ, порядок их проведения, права пациентов, участвующих в КИ.
Клинические исследования проводятся в соответствии со Стандартом отрасли ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации» (утверждено Минздравом России 29 декабря 1998 г.) (Good Clinical Practice - GCP). Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации представляют собой этический и научный стандарт качества планирования и проведения исследований на человеке, а также документального оформления и представления их результатов. Соблюдение этих правил служит гарантией достоверности результатов клинических испытаний, безопасности, охраны прав и здоровья испытуемых в соответствии с основополагающими принципами Хельсинкской декларации. Требования данных Правил должны соблюдаться при проведении клинических испытаний лекарственных средств, результаты которых планируется представить в разрешительные инстанции.
GCP устанавливают требования к планированию, проведению, документальному оформлению и контролю клинических исследований, призванных гарантировать защиту прав, безопасность и охрану здоровья лиц, в них участвующих, при проведении которых нельзя исключить нежелательного влияния на безопасность и здоровье человека, а также обеспечить достоверность и точность получаемой в ходе исследования информации. Правила обязательны для выполнения всеми участниками клинических исследований лекарственных средств на территории Российской Федерации.
В целях совершенствования методических основ проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств, являющихся основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных лекарственных средств, Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации 10.08.2004 г. утверждены методические указания «Проведение качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств».
Согласно нормативным документам, КИ ЛС проводятся в учреждениях здравоохранения, аккредитованных федеральным органом исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения лекарственных средств; он же составляет и публикует перечень учреждений здравоохранения, имеющих право проводить клинические исследования лекарственных средств.
Правовую основу проведения КИ ЛС составляют решение федерального органа исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения лекарственных средств, о проведении КИ лекарственного средства и договор о его проведении. Решение о проведении КИ ЛС принимается Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Российской Федерации в соответствии с законом «О лекарственных средствах» и на основании заявления, положительного заключения комитета по этике при федеральном органе контроля качества лекарственных средств, отчета и заключения о доклинических исследованиях и инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.
При федеральном органе контроля качества лекарственных средств создан Комитет по этике. Учреждение здравоохранения не начинает исследование, пока Комитет по этике не одобрит (в письменном виде) форму письменного информированного согласия и другие материалы, предоставляемые испытуемому или его законному представителю. Форма информированного согласия и другие материалы могут пересматриваться по ходу исследования, если открываются обстоятельства, способные повлиять на согласие испытуемого. Новая редакция перечисленной выше документации в обязательном порядке проходит одобрение Комитета по этике, а факт доведения ее до испытуемого должен быть документально подтвержден.
Впервые в мировой практике государственный контроль за проведением клинических исследований и соблюдением прав участников эксперимента был разработан и осуществлен в Пруссии. 29 октября 1900 г. Министерство здравоохранения обязало университетские клиники проводить клинические эксперименты при обязательном условии предварительного получения от пациентов письменного согласия. В 1930-е гг. в отношении прав человека ситуация в мире кардинально изменилась. В концлагерях для военнопленных в Германии, Японии эксперименты на людях проводились настолько масштабно, что со временем в каждом концлагере даже определилась своя «специализация» по медицинским экспериментам. Лишь в 1947 г. международный Военный Трибунал вернулся к проблеме защиты прав людей, принимающих участие в проведении клинических исследований. В процессе его работы был выработан первый международный кодекс «Свод правил о проведении экспериментов на людях», так называемый Нюрнбергский кодекс.
В 1949 г. в Лондоне был принят Международный Кодекс Медицинской Этики, провозгласивший тезис о том, что «врач должен действовать лишь в интересах пациента, оказывая медицинскую помощь, которая должна улучшать физическое и умственное состояние пациента», а Женевская конвенция Всемирной Ассоциации Врачей (1948-1949 гг.), определила долг врача словами: «забота о здоровье моего пациента является моей первой задачей».
Поворотным моментом в становлении этической основы клинических испытаний стало принятие 18-й Генеральной Ассамблеей Всемирной Медицинской Ассоциации в Хельсинки в июне 1964 г. Хельсинкской декларации Всемирной Медицинской ассоциации, которая вобрала в себя весь мировой опыт этического содержания биомедицинских исследований. С тех пор Декларация неоднократно пересматривалась, в последний раз - в Эдинбурге (Шотландия) в октябре 2000 г.
В Хельсинкской декларации записано, что биомедицинские исследования с участием людей обязаны соответствовать общепринятым научным принципам и основываться на адекватно проведенных лабораторных исследованиях и экспериментах на животных, а также на достаточном знании научной литературы. Они должны проводиться квалифицированным персоналом под наблюдением опытного врача. Во всех случаях ответственность за пациента несет врач, но не сам пациент, несмотря на данное им информированное согласие.
При любых исследованиях с участием людей в качестве субъектов каждый потенциальный участник должен быть соответствующим образом информирован о целях, методах, ожидаемой пользе исследования и о сопряженных с ним риске и неудобствах. Люди должны быть информированы о том, что они имеют право воздержаться от участия в исследовании и могут в любое время после его начала аннулировать свое согласие и отказаться от продолжения исследования. Затем врач должен получить от субъекта свободно данное информированное согласие в письменном виде.
Другим важным документом, определяющим этические нормы проведения клинических испытаний, стало «Международное руководство по этике биомедицинских исследований с вовлечением человека», принятое Советом Международных организаций по медицинской науке (CIOMS) (Женева, 1993 г.), которое содержит рекомендации для исследователей, спонсоров, представителей здравоохранения и этических комитетов о том, как внедрять этические стандарты в область медицинских исследований, а также этические принципы, касающиеся всех лиц, включая пациентов, участвующих в клинических исследованиях.
Хельсинкская декларация и «Международное руководство по этике биомедицинских исследований с вовлечением человека» показывают, как фундаментальные этические принципы могут быть эффективно применены в практике медицинских исследований во всем мире, при этом учитываются различные особенности культур, религий, традиций, социальных и экономических условий, законов, административных систем и прочих ситуаций, которые могут иметь место в странах с ограниченными ресурсами.
19 ноября 1996 г. Парламентской ассамблеей Совета Европы была принята «Конвенция о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением биологии и медицины». Нормы, заложенные в Конвенции, имеют не только силу морального призыва - каждое государство, присоединившееся к ней, берет на себя обязательство воплотить «основные ее положения в национальном законодательстве». Согласно положениям данной Конвенции интересы и благо отдельного человека превалируют над интересами общества и науки. Всякое медицинское вмешательство, включая вмешательство с исследовательскими целями, должно осуществляться в соответствии с профессиональными требованиями и стандартами. Испытуемый обязан заранее получить соответствующую информацию о цели и характере вмешательства, а также о
его последствиях и рисках; его согласие должно быть добровольным. Медицинское вмешательство в отношении лица, не способного дать на это согласие, может осуществляться исключительно в непосредственных его интересах. 25 января 2005 г. был принят Дополнительный протокол к Конвенции, касающийся биомедицинских исследований.
Для обеспечения гарантий соблюдения прав испытуемых в настоящее время международное сообщество выработало эффективную систему общественного и государственного контроля за обеспечением прав и интересов субъектов исследований и этичностью клинических испытаний. Одним из основных звеньев системы общественного контроля является деятельность независимых этических комитетов (ЭК).
Комитеты по этике являются сегодня структурами, в поле зрения которых скрещиваются научные интересы, медицинские факты и нормы морали и права. Комитеты по этике осуществляют функции экспертизы, консультирования, рекомендаций, побуждения, оценки, ориентирования в моральных и правовых вопросах КИ. Этические комитеты играют решающую роль в определении того, что исследование безопасно, проводится добросовестно, что соблюдаются права пациентов, в нем участвующих, иными словами, эти комитеты гарантируют обществу, что каждое проводимое клиническое исследование соответствует этическим стандартам.
ЭК обязаны быть не зависимы от исследователей и не должны получать материальную выгоду от проводимых исследований. Исследователь должен получить совет, благоприятный отзыв или разрешение комитета перед началом работы. Комитет осуществляет дальнейший контроль, может вносить поправки в протокол и мониторировать ход и результаты исследования. Этические комитеты должны обладать полномочиями запретить проведение исследования, прекратить его проведение или просто отклонить или прекратить действие выданного разрешения.
Основными принципами деятельности комитетов по этике при осуществлении этической экспертизы КИ являются независимость, компетентность, открытость, плюрализм, а также объективность, конфиденциальность, коллегиальность.
ЭК должны быть не зависимы от органов, принимающих решение о проведении КИ, в том числе от государственных органов. Непременным условием компетентности комитета является высокая квалификация и четкая работа его протокольной группы (или
секретариата). Открытость деятельности комитета по этике обеспечивается прозрачностью принципов его работы, регламента и т.п. Стандартные операционные процедуры должны быть открыты для всех желающих ознакомиться с ними. Плюрализм комитета по этике гарантируется разнородностью профессий, возраста, пола, конфессий его членов. В процессе экспертизы должны учитываться права всех участников исследования, в частности, не только пациентов, но и врачей. Соблюдение конфиденциальности требуется в отношении материалов КИ, лиц, участвующих в нем.
Независимый этический комитет обычно создается под эгидой национального или местного департаментов здравоохранения, на базе медицинских учреждений или других национальных, региональных, местных представительных органов - в качестве общественного объединения без образования юридического лица.
Основными целями работы этического комитета являются защита прав и интересов испытуемых и исследователей; беспристрастная этическая оценка клинических и доклинических исследований (испытаний); обеспечение проведения качественных клинических и доклинических исследований (испытаний) в соответствии с международными нормами; обеспечение уверенности общественности в том, что будут гарантированы и соблюдены все этические принципы.
Для выполнения указанных целей этический комитет должен решать следующие задачи: независимо и объективно оценивать безопасность и неприкосновенность прав человека по отношению к испытуемым, как на стадии планирования, так и на стадии проведения исследования (испытания); оценивать соответствие исследования гуманистическим и этическим нормам, целесообразность проведения каждого исследования (испытания), соответствие исследователей, технических средств, протокола (программы) проведения исследования, подбора субъектов исследования, качества рандомизации правилам проведения качественных клинических испытаний; осуществлять контроль за соблюдением стандартов качества проведения клинических исследований для обеспечения достоверности и полноты данных.
Оценка соотношения риска и пользы является наиболее важным этическим решением, которое принимает ЭК при экспертизе исследовательских проектов. Для определения разумности рисков по отношению к пользе надо учесть ряд факторов, причем каждый случай следует рассматривать индивидуально, принимать
во внимание особенности испытуемых, участвующих в исследовании (дети, беременные женщины, неизлечимые больные).
Для проведения оценки рисков и ожидаемой пользы ЭК должен убедиться, что:
Необходимые данные не могут быть получены без привлечения к исследованию людей;
Исследование рационально спланировано с учетом минимизации дискомфорта и инвазивных процедур для испытуемых;
Исследование служит получению важных результатов, направленных на совершенствование диагностики и лечения или способствующих обобщению и систематизации данных о заболеваниях;
Исследование базируется на результатах лабораторных данных и экспериментов на животных, углубленном знании истории проблемы, а ожидаемые результаты лишь подтвердят его обоснованность;
Ожидаемая польза от исследования превышает потенциальный риск, а потенциальный риск является минимальным, т.е. не большим, чем при выполнении обычных лечебных и диагностических процедур при данной патологии;
Исследователь обладает достаточной информацией о предсказуемости любых возможных неблагоприятных последствий исследования;
Испытуемым и их законным представителям предоставлена вся информация, необходимая для получения их осознанного и добровольного согласия.
Клинические исследования должны осуществляться в соответствии с положениями международных и государственных законодательных документов, гарантирующих защиту прав испытуемого.
Записанные в Конвенции о защите прав человека положения стоят на страже достоинства и индивидуальной целостности человека и гарантируют каждому без исключения соблюдение неприкосновенности личности и других прав и основных свобод в связи с применением достижений биологии и медицины, в том числе в области трансплантологии, генетики, психиатрии и др.
Никакое исследование на человеке не может быть проведено без одновременного соблюдения всех перечисленных условий:
Не существует альтернативных методов исследования, сопоставимых по своей эффективности;
Риск, которому может быть подвергнут испытуемый, не превышает потенциальной выгоды от проведения данного исследования;
Проект предлагаемого исследования был утвержден компетентным органом после проведения независимой экспертизы научной обоснованности проведения данного исследования, включая важность его цели, и многостороннего рассмотрения его приемлемости с этической точки зрения;
Лицо, выступающее в качестве испытуемого, проинформировано об имеющихся у него правах и гарантиях, предусмотренных законом;
Получено письменное информированное согласие на проведение эксперимента, которое может быть беспрепятственно отозвано в любой момент.
В «Основах законодательства РФ об охране здоровья граждан» и в ФЗ «О лекарственных средствах» закреплено положение, что любое биомедицинское исследование с привлечением человека в качестве объекта обязано проводиться только после получения письменного согласия гражданина. Человек не может быть принужден к участию в биомедицинском исследовании.
При получении согласия на биомедицинское исследование гражданину должна быть предоставлена информация:
1) о лекарственном средстве и сущности его клинических исследований;
2) об ожидаемой эффективности, о безопасности лекарственного средства, степени риска для пациента;
3) о действиях пациента в случае непредвиденных эффектов влияния лекарственного средства на состояние его здоровья;
4) об условиях страхования здоровья пациента.
Пациент имеет право отказаться от участия в клинических исследованиях на любой стадии их проведения.
Информация об исследовании должна быть доведена до пациента в доступной и понятной форме. Исследователь или его сотрудник обязаны до получения информированного согласия дать испытуемому или его представителю достаточно времени для принятия решения об участии в исследовании и предоставить возможность получить подробную информацию об испытании.
Информированное согласие (согласие информированного пациента) гарантирует, что будущие испытуемые понимают характер исследования и могут со знанием дела и добровольно принять решение
о своем участии или неучастии. Эта гарантия защищает все стороны: как испытуемого, к самостоятельности которого проявляется уважение, так и исследователя, который в противном случае вступает в противоречие с законом. Информированное согласие является одним из главных этических требований к исследованиям с участием людей. Оно отражает фундаментальный принцип уважения личности. К элементам информированного согласия относятся полное раскрытие информации, адекватное понимание и добровольный выбор. К медицинским исследованиям могут привлекаться различные группы населения, но запрещается проведение клинических исследований лекарственных средств на:
1) несовершеннолетних, не имеющих родителей;
2) беременных женщинах, за исключением случаев, если проводятся клинические исследования лекарственных средств, предназначенных для беременных женщин и когда полностью исключен риск нанесения вреда беременной женщине и плоду;
3) лицах, отбывающих наказание в местах лишения свободы, а также на находящихся под стражей в следственных изоляторах без их письменного информированного согласия.
Допускаются клинические исследования лекарственных средств на несовершеннолетних только тогда, когда исследуемое средство предназначается исключительно для лечения детских болезней или когда целью клинических испытаний является получение данных о наилучшей дозировке препарата для лечения несовершеннолетних. В последнем случае клиническим исследованиям на детях должны предшествовать аналогичные испытания на совершеннолетних. В ст. 43 Основ законодательства РФ «об охране здоровья граждан» отмечено: «Не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке методы диагностики, лечения и лекарственные средства могут использоваться для лечения лиц, не достигших возраста 15 лет, только при непосредственной угрозе их жизни и с письменного согласия их законных представителей». Информация об исследовании должна быть передана детям на языке, доступном для их понимания с учетом возраста. Подписанное информированное согласие может быть получено от детей, достигших соответствующего возраста (с 14 лет, что определяется законодательством и этическими комитетами).
Допускаются клинические испытания препаратов, предназначенных для лечения психических заболеваний, на лицах с психическими заболеваниями и признанных недееспособными в порядке,
установленном Законом Российской Федерации №3185-1 от 02.07.1992 г. «О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании». Клинические исследования лекарственных средств в этом случае проводятся при наличии письменного согласия законных представителей указанных лиц.
Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств. Защита прав испытуемых. Информированное согласие испытуемых. Одобрение Этического комитета. Обязательное страхование пациента. Выполнила: Студентка 110 группы Санникова А. А.
Планирование и проведение клинических исследований лекарственных препаратов. Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам.
На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования, целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.
Итак, что такое клиническое исследование (испытание) лекарственного средства? Это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и эффективности, а также выявления и подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Участники клинического исследования Решение о начале клинического исследования принимает Спонсор/Заказчик, который несет ответственность за организацию, контроль и финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на Исследователя (лицо или группу лиц). Как правило, спонсором являются фармацевтические компании – разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.
Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Нюрнбергского кодекса, Правилами GСP (Good Clinical Practice, Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главе ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия, полученного после детального ознакомления с материалами исследования.
Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.
Надёжность результатов клинических испытаний полностью зависит от тщательности их планирования, проведения и анализа. Любое клиническое испытание следует проводить по строго определённому плану (протоколу исследования), идентичному для всех медицинских центров, принимающих в нём участие. Протокол исследования включает описание цели и плана исследования, критериев включения (и исключения) в испытание и оценки эффективности и безопасности проводимого лечения, методов лечения субъектов исследования, а также методов и сроков оценки, регистрации и статистической обработки показателей эффективности и безопасности.
Цели испытания должны быть точно сформулированы. Независимо от цели необходимо чётко сформулировать, какой конечный результат будет определён количественно. Правила GCP не допускают использования материальных стимулов для привлечения больных к участию в исследовании (за исключением здоровых добровольцев, привлекаемых для исследования фармакокинетики или биоэквивалентности ЛС). Больной должен соответствовать критериям исключения.
Обычно к участию в исследованиях не допускают беременных, кормящих грудью, больных с тяжёлыми нарушениями функций печени и почек, отягощенным аллергологическим анамнезом. Не допустимо включение в исследование недееспособных пациентов без согласия попечителей, а также военнослужащих, заключённых. Клинические испытания на несовершеннолетних пациентах проводят лишь в случаях, когда исследуемый препарат предназначен исключительно для лечения детских болезней или исследование проводят для получения информации об оптимальной дозировке препарата для детей. Обычно из исследования исключают пациентов с определённым риском побочных реакций, например больных бронхиальной астмой и тд.
Безопасность ЛС оценивают в течение всего исследования путём анализа физикальных данных, анамнеза, проведения функциональных проб, ЭКГ, лабораторных анализов, измерения фармакокинетических параметров, регистрации сопутствующей терапии, а так же побочных эффектов. Информацию о всех побочных реакциях, отмеченных во время исследования, следует внести в индивидуальную регистрационную карту и карту о побочном явлении. Побочное явление - любое нежелательное изменение состояния больного, отличное от состояния перед началом лечения, связанное или не связанное с изучаемым препаратом или любым другим препаратом, используемым в сопутствующей медикаментозной терапии.
Защита прав испытуемых. В любых клинических исследованиях должны соблюдаться права испытуемых. Права в России гарантированы: Конституцией, ФЗ № 323 «Об основах охраны здоровья в РФ» , Хельсинской декларацией, Нюрнбергским кодексом и нормами международного права,
В Конституции РФ, в ст. 21 говорится: « Никто не должен подвергаться пыткам, насилию, другому жестокому или унижающему человеческое достоинство обращению или наказанию. Никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам. » Любое исследование проводится при наличии добровольного информированного согласия испытуемых. Это нашло отражение в ст. 20 ФЗ № 323 «Об основах охраны здоровья в РФ»
Статья 20. Информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство и на отказ от медицинского вмешательства Необходимым предварительным условием медицинского вмешательства является дача информированного добровольного согласия гражданина или его законного представителя на медицинское вмешательство на основании предоставленной медицинским работником в доступной форме полной информации о целях, методах оказания медицинской помощи, связанном с ними риске, возможных вариантах медицинского вмешательства, о его последствиях, а также о предполагаемых результатах оказания медицинской помощи.
Информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство дает один из родителей или иной законный представитель, если лицо не дееспособно. Гражданин, один из родителей или иной законный представитель лица имеют право от вмешательства. Но при отказе в доступной форме должны быть разъяснены возможные последствия такого отказа, а также, что, медицинская организация имеет право обратиться в суд для защиты интересов такого лица.
Информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство или отказ от медицинского вмешательства оформляется в письменной форме, подписывается гражданином, одним из родителей или иным законным представителем, медицинским работником и содержится в медицинской документации пациента. К лицам, совершившим преступления, могут быть применены принудительные меры медицинского характера по основаниям и в порядке, которые установлены федеральным законом.
Медицинское вмешательство без согласия гражданина, одного из родителей или иного законного представителя допускается: 1) если медицинское вмешательство необходимо по экстренным показаниям для устранения угрозы жизни человека и если его состояние не позволяет выразить свою волю. 2) в отношении лиц, страдающих заболеваниями, представляющими опасность для окружающих; 3) в отношении лиц, страдающих тяжелыми психическими расстройствами; 4) в отношении лиц, совершивших общественно опасные деяния 5) при проведении судебно-медицинской экспертизы и (или) судебно-психиатрической экспертизы.
Одобрение Этического комитета. «Этический комитет - независимый орган (на уровне данного учреждения, региональном, национальном или наднациональном уровне), состоящий из лиц, имеющих научное/медицинское образование и не имеющих его, в чьи обязанности входит обеспечение защиты прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и гарантирование общественности этой защиты посредством рассмотрения и одобрения протокола клинического исследования, приемлемости исследователей, оборудования, а также методов и материалов, которые предполагается использовать при получении и документировании информированного согласия субъектов исследования.
Для проведения многоцентрового клинического исследования (КИ) необходимо разрешение Минздравсоцразвития России. Но прежде нужно получить заключение экспертного совета и одобрение этического комитета при этом же органе, а затем одобрение клинических исследований в локальных этических комитетах(ЛЭК) выбранных баз.
КИ, тематика которых связана с использованием лекарственных средств, методов диагностики и лечения у человека, должны проверятся на соответствие международным и российским законодательным актам и этическим принципам медико-биологических исследований у человека. При планировании КИ с привлечением человека в качестве объекта исследования, соискатель ученой степени должен строго руководствоваться нормативной и регламентирующей документацией Минздрава России, а также получить письменное информированное согласие лиц, участвующих в исследовании, либо их законных представителей и одобрение на проведение исследования независимого ЛЭКа. Без соблюдения всех вышеуказанных требований КИ не может проводиться.
Обязательное страхование пациента Договор обязательного страхования жизни и здоровья пациентов, участвующих в клинических исследованиях лекарственных препаратов, защищает имущественные интересы организации-страхователя и застрахованных лиц. Программа обязательного страхования жизни и здоровья пациентов, участвующих в клинических исследованиях лекарственного препарата, предполагает защиту от рисков, связанных со смертью и ухудшением состояния здоровья застрахованных лиц.
Страховщик выплачивает 2 млн рублей в случае смерти застрахованного лица, наступившей в результате участия в исследованиях лекарственного препарата. Компенсация выплачивается выгодоприобретателям. Страховая компания компенсирует застрахованному лицу финансовые потери, связанные с ухудшением здоровья, которое привело к установлению инвалидности. Сумма компенсации составляет 1, 5 млн рублей при инвалидности I группы, 1 млн рублей при инвалидности II группы 500 000 рублей при инвалидности III группы. Также страховщик компенсирует пациенту потери, связанные с ухудшением состояния здоровья, которое не привело к установлению инвалидности. В данном случае сумма компенсации составляет до 300 000 рублей.
Порядок оформления договора страхования на проведение клинических исследований. Договор заключается на основании «Заявления на страхование» . В Заявлении указывается предельная численность пациентов (на ее основании рассчитывается страховая премия по договору), наименование лекарственного препарата, цели клинического исследования, наименование протокола клинического исследования.
Этапы заключения договора страхования 1. Сторонами подписывается Соглашение о конфиденциальности (по требованию Страхователя). 2. Страхователь предоставляет «Протокол клинических исследований» и «Заявление на страхование» , с указанием максимального количества пациентов, принимающих участие в исследованиях. 3. РЕСО-Гарантия подготавливает комплект документов и отправляет электронную версию на согласование Страхователю. 4. Стороны подписывают договор страхования и обмениваются оригиналами документов. 5. Страхователь оплачивает страховую премию. 6. Страхователь предоставляет идентификационные коды пациентов (по мере получения согласия на клиническое исследование). 7. Гарантия оформляет полисы на каждого Застрахованного, памятки пациента и исследователя.