Глюкокортикоиды в лечении хронического гломерулонефрита. Методы эффективного лечения гломерулонефрита Цели лечения хронического гломерулонефрита

Обратное развитие почечного поражения может быть достигнуто в первую очередь путём этиологического подхода к лечению, однако такое лечение гломерулонефрита возможно лишь у немногих больных. Этиологическое лечение - это применение антибиотиков при постстрептококковом нефрите и нефрите, связанном с подострым инфекционным эндокардитом; противовирусных препаратов при вирус-ассоциированном гломерулонефрите; специфическое лечение сифилитического и малярийного, паратуберкулёзного нефрита с освобождением от иммунных комплексов и полным излечением; удаление опухоли при паранеопластическом нефротическом синдроме; прекращение приёма соответствующего препарата, вызвавшего лекарственный нефрит; стойкое воздержание при алкогольном нефрите, исключение аллергизирующих факторов при атопическом нефрите.

Возможность обратного развития при своевременном устранении этиологического фактора вполне реальна, о чём свидетельствуют наши наблюдения за больными нефритом, обусловленным подострым инфекционным эндокардитом, паранеопластическим нефритом, паратуберкулёзным IgA-нефритом и др.

Патогенетическое лечение гломерулонефрита

Привести к обратному развитию гломерулонефрита, остановить или замедлить его прогрессирование может патогенетическое лечение гломерулонефрита, направленные на те или иные звенья патогенеза: иммунные процессы, воспаление, внутрисосудистую коагуляцию. В определённой степени к патогенетической относится и антигипертензивная терапия, а в отдельных случаях - и диуретическая терапии.

Большая часть средств патогенетической терапии нефритов (глюкокортикоиды , цитостатики, в том числе селективные, гепарин, плазмаферез) имеет широкий диапазон действия, вмешивается в гомеостатические процессы, нередко вызывает тяжёлые осложнения, что позволяет называть их методами «активной» или «агрессивной» терапии нефритов. Назначение активной терапии показано на тех этапах нефрита, когда очевидна роль иммуновоспалительных процессов или процессов внутрисосудистой коагуляции в прогрессировании заболевания.

Комплексная оценка клинических проявлений и морфологической картины болезни - оптимальный подход к определению степени активности процесса и выраженности нефросклероза.

Лечение гломерулонефрита заключается в следующем::

• при высокой активности гломерулонефрита, прежде всего гломерулонефрит с нефротическим синдромом, иммуносупрессивная терапия необходима. Лишь при наличии противопоказаний к активной терапии или невозможности её проведения по каким-либо причинам ограничиваются симптоматическим лечением, а также назначением ингибиторов АПФ и статинов;
• при впервые возникшем нефротическом синдроме, особенно без гематурии и гипертензии, показано лечение гломерулонефрита глюкокортикоидами. При последующих рецидивах лечение начинают с глюкокортикоидов (если первый эпизод лечения глюкокортикоидами был эффективен), затем назначают цитостатики или циклоспорин;
• при прогрессирующих формах нефрита (с быстрым нарастанием уровня креатинина) назначают большие дозы глюкокортикоидов и цитостатиков внутрь и/или в виде пульсов;
• при латентном нефрите с протеинурией > 1 г/сут показаны ингибиторы АПФ;
• в отношении гематурических форм единой тактики нет (см. «Лечение IgA-нефропатии»).

В настоящее время для лечения нефритов применяют следующие группы лекарств: глюкокортикоиды, цитостатики, ингибиторы АПФ, антикоагулянты, антиагреганты, гиполипидемические препараты; в некоторых ситуациях большое значение имеет метод «механической» иммуносупрессии - плазмаферез.

Глюкокортикоиды и лечение гломерулонефрита

Глюкокортикоиды в течение нескольких десятилетий остаются одним из основных средств патогенетической терапии нефритов.

Механизмы действия

Глюкокортикоиды обладают одновременно и противовоспалительным, и иммунодепрессивным действием, вмешиваясь, с одной стороны, в функцию всех воспалительных клеток и образование гуморальных факторов воспаления, а с другой - в иммунный ответ, причём больше в клеточный, чем в гуморальный.

Основными механизмами действия глюкокортикоидов, приводящими к подавлению воспалительной реакции и иммунного ответа, являются:

• перераспределение клеток воспаления и иммунной системы из кровотока в другие органы иммунной системы, что уменьшает их поступление в очаг воспаления и тем самым тормозит развитие воспалительной реакции;
• подавление продукции многих медиаторов, участвующих в реализации и персистенции иммунного ответа и воспаления (цитокины, метаболиты арахидоновой кислоты, активные радикалы кислорода, протеолитические энзимы и т.д.), а также снижение чувствительности к этим медиаторам воспалительных и иммунных клеток (подавление синтеза мембранных рецепторов для цитокинов, повышение продукции антагонистов рецепторов и т.д.).

Влияние на воспалительную реакцию

Глюкокортикоиды вмешиваются во все стадии воспалительного ответа. Степень противовоспалительной активности глюкокортикоидов связана с их концентрацией в местах воспаления, поэтому зависит от дозы и пути введения.

Глюкокортикоиды нарушают прилипание нейтрофилов к эндотелию капилляров, тормозят приток макрофагов, влияют на их функцию, блокируют выделение цитокинов (IL-1, IL-6, ФНО-а и др.), а также подавляют продукцию макрофагами некоторых протеолитических ферментов (коллагеназы, эластазы, активатора плазминогена); в то же время глюкокортикоиды тормозят противоопухолевую и антимикробную активность макрофагов.

Кроме того, при внутривенном введении в высоких дозах глюкокортикоиды изменяют химическую структуру базальной мембраны клубочков с последующим снижением протеинурии.

Влияние на иммунный ответ

У человека глюкокортикоиды вызывают преходящую лимфопению, подавляют представление макрофагами антигена Т-клеткам, активацию Т-лимфоцитов (за счёт снижения продукции IL-2) - хелперных, супрессорных и цитотоксических субпопуляций.

В отличие от Т-клеток В-клетки менее чувствительны к глюкокортикоидам. Влияние глюкокортикоидов на продукцию антител зависит от дозы: низкие не влияют на неё, высокие же могут снижать уровень иммуноглобулинов (за счёт подавления активности Т-хелперов).

При внутривенном введении в высоких дозах глюкокортикоиды оказывают более выраженное действие на Т-клетки: подавление продукции ряда цитокинов, увеличивающих проницаемость базальной мембраны клубочков; снижение сосудистой проницаемости, вызванной иммунными комплексами.

С клинических позиций важно помнить: для подавления миграции лейкоцитов в места воспаления и клеточного иммунного ответа требуются более низкие дозы глюкокортикоидов, а для подавления функциональной активности лейкоцитов и гуморального иммунитета - более высокие дозы глюкокортикоидов.

Показания к назначению глюкокортикоидов при нефритах

Общими показаниями для назначения глюкокортикоидов при нефритах являются:

• выраженная активность почечного процесса;
• наличие нефротического синдрома без выраженной гипертензии и гематурии (морфологически - минимальные изменения клубочков, мезангиопролиферативный и мембранозный нефрит).

Лечение менее перспективно при фокально-сегментарном гломерулосклерозе, мезангиокапиллярном гломерулонефрите и диффузном гломерулосклерозе в исходе любого варианта гломерулонефрита.

Частные показания при отдельных клинико-морфологических вариантах гломерулонефрита будут рассмотрены ниже.

Методы (схемы) глюкокортикоидной терапии при нефритах

Возможны различные способы (режимы) применения глюкокортикоидов при гломерулонефрите. Для достижения эффективных концентраций глюкокортикоидов в областях иммунного воспаления и отёка в почечной ткани, где кровоток значительно снижен, эффективны 2 способа введения глюкокортикоидов - длительное ежедневное введение высоких и умеренно высоких доз глюкокортикоидов (преднизолон) внутрь и внутривенное введение сверхвысоких доз (так называемые пульсы) глюкокортикоидов (метилпреднизолон или преднизолон).

Ежедневный приём высоких доз преднизолона внутрь

В зависимости от тяжести гломерулонефрита преднизолон в высоких дозах можно давать внутрь в 2-3 приёма (основную часть в утренние часы) или однократно утром. В первом случае, при дробном приёме преднизолона, достигается лучший контроль почечного воспаления, но чаще развиваются и более выражены ближайшие побочные эффекты. Поэтому некоторые авторы рекомендуют при первой же возможности (клинические признаки улучшения) переводить больного с дробного на однократный приём. Затем при достижении положительного эффекта суточную дозу медленно снижают до минимально возможной поддерживающей.

Приём высоких доз преднизолона через день

При приёме глюкокортикоидов через день значительно меньше, чем при ежедневном приёме, подавляется функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При этом доза преднизолона, которую больной принимает через день однократно утром, эквивалентна двойной суточной дозе ежедневного приёма. Этот метод применяется чаще всего в педиатрической практике, реже - у взрослых. Эффективность близка к общепринятой схеме, но побочные явления наблюдаются реже, у детей не отмечается задержки роста. Такой альтернирующий режим особенно показан для поддерживающей терапии.

Пульс-терапия метилпреднизолоном

Для быстрого достижения очень высоких концентраций глюкокортикоидов в плазме крови внутривенные пульсы метилпреднизолоном в течение многих лет использовали для лечения кризов отторжения почечного аллотрансплантата. Число осложнений, как правило, было невелико. Аналогичный подход применяется для лечения быстропрогрессирующего гломерулонефрита с полулуниями и других тяжёлых форм гломерулонефрита, протекающих и без образования полулунии (например, диффузного пролиферативного гломерулонефрита у больных системной красной волчанкой). Процедура состоит во внутривенном капельном введении в течение 20-40 мин 0,5-1,5 г метилпреднизолона (или преднизолона, несколько менее эффективного в этой ситуации), которое повторяют ещё 2 раза в последующие дни для достижения общей дозы 3-4 г препарата. Располагая почти 30-летним опытом применения такого метода введения глюкокортикоидов (с 1977 года), мы считаем его относительно безопасным способом для быстрого достижения контроля над тяжёлым воспалением клубочков. Метод противопоказан больным с тяжёлой гипертензией, а также с миокардитом или выраженной кардиомиопатией.

Поддерживающая терапия

После проведения курса лечения высокими дозами (чаще всего в течение 2 мес) дозу снижают (обычно в течение такого же срока, а при системных заболеваниях более медленно) до поддерживающей (10-20 мг/сут). Сроки поддерживающей терапии определяют эмпирически, обычно 2 мес, иногда (особенно при гломерулонефрите, связанных с системными заболеваниями) требуется более длительная поддерживающая терапия, даже в течение нескольких лет, при этом приём препарата через день вызывает меньше побочных эффектов, чем ежедневная глюкокортикоидная терапия, в том числе и когда доза глюкокортикоидов для альтернирующей терапии в 2-3 раза выше, чем при ежедневном приёме. В связи с этим лучшей тактикой поддерживающей терапии глюкокортикоидами считается снижение ежедневной дозы до наименьшего возможного уровня, а затем переход на альтернирующий режим с использованием 2-кратной дозы ежедневного приёма.

Если для подавления активности гломерулонефрита или поддержания нормальной функции почек требуются неприемлемо высокие дозы глюкокортикоидов, если быстро появляются побочные эффекты терапии глюкокортикоидами, то целесообразно назначение препаратов цитостатического действия. Это позволяет использовать меньшие дозы глюкокортикоидов и таким образом снизить риск развития побочных эффектов.

Побочные эффекты глюкокортикоидов

Нежелательные эффекты глюкокортикоидов могут возникать быстро (эйфория, депрессия, бессонница, повышенный аппетит, кортикостероидный психоз, задержка жидкости, снижение толерантности к глюкозе) и через некоторое время после начала лечения (ожирение, миопатия, стрии, атрофия кожи, гирсутизм, катаракта, задержка роста, стероидный диабет, остеопороз, асептические некрозы и переломы костей, акне и оппортунистические инфекции). Первые исчезают после отмены терапии глюкокортикоидами, вторые могут сохраняться в течение длительного времени.

Резкая отмена глюкокортикоидов после их длительного приёма ведёт к опасному для жизни адреналовому кризу. Признаками наступающего адреналового криза являются недомогание, лихорадка, мышечная и головная боль, потливость и гипотония с тёплыми конечностями из-за дилатации периферических сосудов.

Цитостатические (цитотоксичные) препараты и лечение гломерулонефрита

Алкилирующие агенты (циклофосфамид и хлорбутин)

Циклофосфамид (ЦФА) и хлорбутин являются алкилирующими соединениями, которые при приёме внутрь всасываются в кишечнике, а затем в печени превращаются в активные метаболиты. Главный механизм действия этих метаболитов - перекрёстное связывание нуклеиновых кислот, что нарушает процесс необходимой для синтеза белка транскрипции информации и соответственно клеточного деления.

Циклофосфамид

Время полувыведения циклофосфамида 6 ч, и оно удлиняется при одновременном приёме аллопуринола. В очень высоких дозах циклофосфамид подавляет деление всех клеток организма, причём клинически наиболее важны последствия супрессии костного мозга. При приёме внутрь в дозах, снижающих уровень лейкоцитов крови до 3000 кл./мкл (число нейтрофилов 1500 кл./мкл), иммунный ответ на новые антигены (опосредованный как Т-, так и В-клетками) подавляется. В этих дозах циклофосфамид меньше влияет на воспаление, может подавлять пролиферацию фибробластов и тем самым развитие фиброза, но его главный эффект - супрессия иммунной системы.

Приём циклофосфамида внутрь

Циклофосфамид принимают внутрь обычно в дозе 2-2,5 мг/ (кгхсут). При тяжёлом поражении почек (по типу быстропрогрессирующего гломерулонефрита) при системных васкулитах можно начинать с дозы 3,5-4 мг/кгхсут). Предполагается снижение числа лейкоцитов в периферической крови приблизительно до 3500 кл./мкл (но не ниже 3000 кл./мкл), при этом содержание нейтрофилов должно составлять 1000-1500 кл./мкл. Число лейкоцитов снижается в течение нескольких дней или недель. В этот период индукции иммунодепрессии очень важно по меньшей мере через день проверять число лейкоцитов в периферической крови, чтобы при снижении числа лейкоцитов ниже допустимого уровня доза препарата могла быть уменьшена или отменена.

С момента стабилизации уровня лейкоцитов их содержание следует контролировать не реже чем 1 раз в 2 нед. Со временем дозу циклофосфамида, необходимую для поддержания лейкоцитов на должном уровне, приходится снижать. Если одновременно с циклофосфамидом назначают преднизолон (который защищает костный мозг от супрессии), то при снижении дозы преднизолона необходимо снизить и дозу циклофосфамида.

Побочные эффекты лечения циклофосфамида

Побочные эффекты при лечении циклофосфамидом могут быть краткосрочными, исчезающими после прекращения лечения (тошнота, рвота, понос, алопеция и инфекции, развивающиеся в период лейкопении), и долговременными (недостаточность гонад с вероятностью последующего бесплодия, о чём надо предупреждать больных; геморрагический цистит, тератогенный эффект, опухоли и хронические инфекции). При кумулятивной дозе до 200 мг/кг вероятность тяжёлых побочных явлений мала, однако она значительно повышается при кумулятивной дозе выше 700 мг/кг. В связи с этим при решении вопроса о длительном лечении циклофосфамидом больных (особенно мужчин молодого возраста) необходимо информировать их о возможных осложнениях. При очень высоких дозах возможно развитие синдрома неадекватной секреции АДГ.

Внутривенная пульс-терапия циклофосфамида

Группа исследователей-нефрологов, возглавляемая J. Balow и A. Steinberg (национальные институты здоровья, США), в начале 80-х годов предложила для лечения больных волчаночным гломерулонефритом «пульс-терапию» циклофосфамида, которая, как считается в настоящее время, высокоэффективна и в то же время имеет меньше побочных эффектов, чем обычный приём циклофосфамида внутрь. Применяли дозы 0,5-2,0 г/м 2 поверхности тела, вызывавшие падение уровня лейкоцитов максимально до 2000- 3000 кл./мкл, что происходит между 8-12-м днями, затем лейкоциты возвращаются к норме приблизительно на 3-й неделе. Пульсы использовали каждые 3 мес, продолжительность лечения была 2 года и более. Установлено, что частота осложнений со стороны мочевого пузыря при таком режиме (1 пульс в 3 мес) значительно снижается. Вероятно, это связано с тем, что продолжительность контакта токсичных метаболитов циклофосфамида со стенкой мочевого пузыря сокращается приблизительно до 36 ч каждые 3 мес и общая доза препарата за эти 3 мес также уменьшается. Инфекции, как тяжёлые, так и меньшей тяжести (например, herpes zoster), продолжали наблюдаться, особенно в период максимального падения числа лейкоцитов. Серьёзной проблемой оставалась аменорея, хотя её частота несколько снизилась (45% вместо 71%, что наблюдается при длительной пероральной терапии).

В последующие годы в нашем и ещё в нескольких центрах были предложены новые режимы использования циклофосфамида, в частности увеличение частоты пульсов до 1 раза в месяц в начальной фазе терапии при лечении волчаночного, а также хронического идиопатического гломерулонефрита. Об эффективности лечения можно судить не раньше чем через 6 мес. При наличии признаков улучшения - продолжить лечение гломерулонефрита ещё в течение 3 мес; в последующем - при необходимости продолжения лечения перерывы между пульсами следует увеличить до 2-3 мес. Риск развития побочных эффектов зависит от общей дозы препарата.

При проведении пульс-терапии циклофосфамидом должны соблюдаться следующие условия:

• для предотвращения тяжёлой супрессии костного мозга доза лекарства должна соответствовать уровню СКФ, так как метаболиты циклофосфамида выводятся почками (препарат вводят внутривенно в 150-200 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 30-60 мин):
  • при нормальной КФ - 15 мг/кг массы тела больного (или приблизительно 0,6-0,75 г/м 2 поверхности тела);
  • при КФ менее 30 мл/мин - 10 мг/кг (или около 0,5 г/м 2).
• необходим строгий контроль уровня лейкоцитов на 10-й и 14-й день после пульс-терапии: при падении уровня лейкоцитов 4000 кл./мкл - повысить следующую дозу циклофосфамида на 25% (до 1 г/м 2);
• для предупреждения тошноты и рвоты рекомендуют антагонисты серотониновых рецепторов: церукал по 10 мг 3 раза в сутки, ондансетрон 4-8 мг внутрь 3-4 раза каждые 4 ч (в качестве альтернативы - навобан или латран); можно сочетать с однократным приёмом 10 мг дексаметазона внутрь;
• для предупреждения токсического действия метаболитов циклофосфамида на слизистую оболочку мочевого пузыря: стимуляция частого мочеиспускания (повышенное потребление жидкости внутрь) и приём месны, связывающей в мочевом пузыре токсичные метаболиты (4 раза через каждые 3 ч, общая доза соответствует 80% дозы циклофосфамида).

С помощью методов математического моделирования выявлены прогностические признаки, позволяющие заранее предположить чувствительность больного к терапии сверхвысокими дозами циклофосфамида, тем самым избежать необоснованного назначения иммунодепрессантов. Результаты анализа, проведённого у 44 больных гломерулонефритом, свидетельствуют о том, что:

• лечение гломерулонефрита сверхвысокими дозами циклофосфамида удовлетворительно переносят большинство (89%) больных хроническим гломерулонефритом;
• к концу лечения положительный эффект зафиксирован почти у 50% больных, ранее резистентных к пероральным методам иммунодепрессивной терапии;
• хороший отдалённый результат можно ожидать у больных с нормальным уровнем креатинина и длительностью болезни не более 2 лет. Точность прогноза (особенно при повышенном уровне креатинина и давности болезни более 2 лет) повышается при проведении биопсии почки: более высокую эффективность можно предположить при МН, МПГН и МКГН, более низкую - при фокальном сегментарном гломерулосклерозе и склерозирующем варианте гломерулонефрите. Однако решающее значение имеет степень активности иммуновоспалительного процесса: при всех морфологических вариантах выживаемость выше при высоком морфологическом индексе активности;
• для достижения эффекта (у больных, потенциально чувствительных к циклофосфамиду) необходимо длительное лечение гломерулонефрита (не менее 6,0 г циклофосфамида в течение 6 мес и более). Недостаточное лечение резко ухудшает прогноз, особенно при повышенном уровне креатинина;
• положительный ответ больного к концу курса лечения (полная или частичная ремиссия) - показатель хорошего отдалённого прогноза;
• отсутствие непосредственного ответа делает маловероятным хороший прогноз.

Хлорбутин

Назначают в дозе 0,1-0,2 мг/кгхсут). Время полувыведения составляет 1 ч; он полностью метаболизируется. Хлорбутин действует медленнее, чем циклофосфамид, и связанная с ним супрессия костного мозга развивается не так быстро и чаще обратима. Побочные эффекты включают в себя желудочно-кишечные расстройства и недостаточность гонад. Более редкие побочные эффекты - лёгочный фиброз, судорожные припадки, дерматит и токсическое поражение печени. Опухоли развиваются реже, чем при лечении циклофосфамидом.

У молодых мужчин предпочтителен циклофосфамид (менее гонадотоксичен, чем хлорбутин) в дозе

Антиметаболиты и лечение гломерулонефрита

Азатиоприн

Азатиоприн - аналог пуринового основания гипоксантина - является производным 6-меркаптопурина. Метаболиты азатиоприна ингибируют ферменты, необходимые для синтеза ДНК, поэтому подавляют любой иммунный ответ, который требует клеточного деления. Азатиоприн принимают в дозе 1-3 мг/ мг/кгхсут), причём дозу подбирают таким образом, чтобы поддерживать число лейкоцитов в крови не ниже 5000 кл./мкл. Главным побочным эффектом является супрессия костного мозга, особенно нейгропения с развитием инфекций. К другим осложнениям относятся анемия, тромбоцитопения, гепатит, дерматит, стоматит, алопеция, желудочно-кишечные расстройства и повышенный риск развития опухолей, особенно рака кожи и лимфом.

В целом по сравнению с циклофосфамидом азатиоприн действует менее активно на почечное воспаление, но вызывает меньше тяжёлых осложнений. У больных с признаками почечной недостаточности азатиоприн не рекомендуется назначать вместе с аллопуринолом, который блокирует его инактивацию.

Селективные иммунодепрессанты и лечение гломерулонефрита

Циклоспорин А

Циклоспорин А - циклический полипептид грибкового происхождения - синтезирован в 1980 г. Из организма элиминируется печенью через жёлчные пути. Влияние циклоспорина А на иммунный ответ обусловлено подавлением не только активности Т-хелперов в момент представления антигена, но и продукции интерлейкина-2, пролиферации цитотоксических Т-клеток, а также косвенно (через подавление Т-клеток) активации В-клеток. На уже развившийся антительный ответ циклоспорин А эффекта не оказывает.

Наибольший опыт применения циклоспорина А накоплен при почечной трансплантации. В последние годы его применяют для лечения резистентного к стероидам нефротического синдрома, причём для предотвращения нефротоксического эффекта назначают более низкие дозы, чем при почечной трансплантации. По некоторым данным, в отличие от больных с трансплантированной почкой эффективность циклоспорина А у больных гломерулонефритом не так чётко связана с концентрацией препарата в плазме крови.

Циклоспорин А может быть альтернативным методом лечения больных гломерулонефритом с резистентным к стероидам или зависимым от стероидов нефротического синдрома. Главным образом, это больные с минимальными изменениями (липоидным нефрозом) и фокально-сегментарным гломерулосклерозом, в патогенезе которых играет роль гиперпродукция лимфокинов, подавляемая циклоспорином А.

Частота положительных результатов лечения составляет при минимальных изменениях около 80%, при ФСГС - 50%. В наших наблюдениях лечение гломерулонефрита циклоспорином А сопровождалось ремиссией у 20 из 25 больных со стероидзависимым и стероидрезистентным нефротическим синдромом.

Перед лечением обязательно проведение биопсии почки : склероз интерстиция, атрофия канальцев или поражение сосудов препятствуют назначению циклоспорина А. У больных старше 60 лет препарат повышает риск развития опухолей.

Начальная доза циклоспорина А в день для взрослых составляет 2,5-5 мг/кг, для детей - 6 мг/кг. В зависимости от морфологии гломерулонефрита снижение протеинурии обычно наблюдается в течение 1-3 мес. Уровень циклоспорина А в крови не всегда коррелирует с эффективностью лечения, но полезен для контроля за чёткостью приёма препарата больным и обнаружения возможного взаимодействия циклоспорина А с другими лекарствами. Обязателен контроль функции почек: повышение уровня креатинина на 30% по отношению к исходному требует снижения дозы циклоспорина А на 30-50%.

Наиболее серьёзные побочные эффекты - нефротоксичность, которая зависит от дозы и обычно обратима, и развитие артериальной гипертензии, что связывают со спазмом афферентной артериолы клубочков.

Другие побочные явления - гипертрихоз , гипертрофия дёсен (при последней помогает азитромицин; возможно, и метронидазол).

Нефротоксичность циклоспорина при его длительном приёме клинически часто бывает трудно оценить. Непрерывный приём циклоспорина в течение 12-38 мес сопровождается существенным нарастанием тубуло-интерстициального фиброза, причём его тяжесть в повторных биопсиях коррелирует с количеством клубочков с сегментарным склерозом в первой биопсии, уровнем креатинина в момент проведения первой биопсии, а также с дозой циклоспорина, превышающей 5,5 мг/кг в день. Развитие нефротоксичности может быть клинически не заметно, так как прямой корреляции между тяжестью структурных повреждений и состоянием почечной функции нет. Для предотвращения нефротоксичности необходимо адекватное потребление жидкости и исключение, насколько возможно, других нефротоксичных препаратов, особенно НПВС, так как у больных с гиповолемией блокада выработки простагландинов может резко ухудшить почечный кровоток.

],

Такролимус (FK-506) и мофетила микофенолат

В настоящее время предпринимаются попытки применения в нефрологии новых иммунодепрессантов - такролимуса и мофетила микофенолата.

Такролимус (FK-506) - ингибитор кальцинейрина, по механизму действия близок к циклоспорину А, относительно селективно подавляет CD4 Т-хелперы; возможно, несколько сильнее подавляет высвобождение цитокинов; не исключено тормозящее действие на продукцию фактора сосудистой проницаемости. В эксперименте введение FK-506 предупреждало развитие аутоиммунного нефрита у крыс.

Такролимус обладает тем же спектром многочисленных побочных эффектов, что и циклоспорин А: острой и хронической нефротоксичностью, нейротоксичностью, гипертензией, гиперлипидемией, повышением уровня калия и мочевой кислоты.

Мофетила микофенолат, производное микофеноловой кислоты - ингибитор инозин-монофосфат-дегидрогеназы, истощающий запасы гуанидиновых нуклеотидов в клетках, селективно ингибирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, продукцию антител и образование цитотоксичных Т-лимфоцитов. Кроме того, ингибирует гликозилирование адгезивных молекул, что может влиять на приток лимфоцитов в очаги воспаления в отторгаемых трансплантатах. Применяют в первую очередь в трансплантологии. Подавляет в культуре ткани пролиферацию мезангиальных клеток крысы и человека без развития клеточного некроза или апоптоза.

Мофетила микофенолат вызывает ряд серьёзных побочных эффектов со стороны ЖКТ: тошноту, рвоту, диарею, - из-за которых приходится снижать дозу препарата или даже отменять лечение гломерулонефрита. Лейкопения развивается с такой же частотой, как и при назначении азатиоприна. Возрастает риск развития оппортунистических инфекций.

Новая форма препарата (майфортик), растворимая только в кишечнике, вызывает меньше побочных явлений со стороны ЖКТ и открывает путь более широкому применению этого препарата.

Клинические наблюдения при гломерулонефрите пока немногочисленны. Так, F. Schweda и соавт. (1997) добились ремиссии при лечении такролимусом молодой женщины с минимальными изменениями клубочков и НС, резистентным к глюкокортикоидам и циклоспорину А, в течение 20 мес без видимых побочных явлений. М. Choi и соавт. (1997) использовали мофетила микофенолат для лечения 8 больных со стероид- или циклоспорин А-зависимым нефротическом синдроме (с различной морфологической основой) - состояние улучшилось у 6 больных. Наибольший опыт получен в контролируемых испытаниях у больных с диффузным пролиферативным волчаночным нефритом, где мофетиламикофенолат применялся как подавляющая или поддерживающая терапия. Основной вывод этих исследований: мофетила микофенолат столь же эффективен, как и циклофосфан, вызывает ремиссию нефрита, однако повышает выживаемость больных из-за меньшего числа септических осложнений.

Сочетанные схемы лечения гломерулонефрита

Среди сочетанных схем лечения наиболее распространены схемы лечения - глюкокортикоиды с цитостатиками и так называемая 4-компонентная.

Глюкокортикоиды в сочетании с различными цитостатиками можно назначать перорально, а также парентерально. Так, например, проводят пульс-терапию метилпреднизолоном с последующим пероральным приёмом преднизолона и цитостатиков, пульс-терапию циклофосфамидом и метилпреднизолоном. Применяют следующие сочетанные схемы пульс-терапии: в 1-й день внутривенно вводят 800-1200 мг циклофосфамида и 1000 мг метилпреднизолона или преднизолона, в два последующих дня - только метилпреднизолон или преднизолон.

Своеобразная схема приёма с чередованием глюкокортикоидов и цитостатиков предложена С. Ponticelli и соавт. (1984). В течение первых 3 дней 1-го месяца лечения внутривенно вводят метилпреднизолон (по 1000 мг), в последующие 27 дней метилпреднизолон ежедневно перорально в дозе 0,4 мг/кг, т.е. 28 мг при массе тела 70 кг; в течение 2-го месяца лечения больной принимает только хлорбутин в весьма высокой дозе - 0,2 мг/кгхсут), т.е. 14 мг при массе тела 70 кг. Этот 2-месячный цикл повторяют 3 раза; общая длительность лечения составляет 6 мес.

Хлорбутин - доза должна быть снижена до 0,1 мг/кгхсут) при уровне лейкоцитов менее 5000 кл./мм 3 и полностью отменена при уровне менее 3000 кл./мм 3 .

Возможные модификации

Хлорбутин показан в дозе 0,1 мг/кг в день:

• у молодых мужчин для предотвращения азооспермии;
• у больных, у которых после 1-го месяца лечения развилась лейкопения.

В 1968 г. P.Kincaid-Smith предложила сочетать при лечении быстропрогрессирующего гломерулонефрита иммунодепрессанты (преднизолон и цитостатики) с антикоагулянтами (гепарин с последующей заменой его варфарином) и антиагрегантами (дипиридамол по 400 мг/сут). В дальнейшем такое сочетание стали называть 4-компонентной схемой. Применяют также аналогичные схемы, где вместо циклофосфамида назначают хлорбутин. Кроме того, предложена модифицированная схема: в течение 8 нед назначают преднизолон в дозе 60 мг/сут, азатиоприн по 2 мг/кгхсут), дипиридамол по 10 мг/кгхсут), гепарин - в дозе, вызывающей удвоение тромбинового времени. Затем в течение года продолжают лечение гломерулонефрита азатиоприном и дипиридамолом в этих же дозах, а гепарин заменяют фенилином (в дозе, вызывающей удвоение протромбинового времени). Рекомендуются аналогичные схемы без преднизолона.

У некоторых больных с медленно прогрессирующей почечной недостаточностью агрессивное лечение кортикостероидами и/или цитостатиками может улучшить функцию почек. В то же время больные с почечной недостаточностью более чувствительны к побочному действию иммунодепрессантов. В связи с этим лечение гломерулонефрита следует применять только при реальных шансах получить улучшение.

Современные методы диагностики и лечения гломерулонефритов
Современные методы лечения гломерулонефрита

ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

Генетически обусловленное иммуноопосредованное воспаление с преимущественным исходным поражением клубочков и вовлечением в патологический процесс всех почечных структур, клинически проявляющееся почечными и(или) внелочечными симптомами.

Классификация . МКБ-10 дает четкие рекомендации для представления и диагностики клубочковых поражений.
1. Остронефритический синдром (N00): внезапно возникшие гематурия, протеинурия, гипертензия, снижение СКФ, задержка натрия и воды. Типичные гистопатологические примеры заболеваний: все формы диффузных ГН, болезнь плотных депозитов, очаговые формы нефритов.
Вторичные ГН: при болезни Шенлейна-Геноха, волчаночный нефрит, болезнь Альпорта, УП, гранулематоз Вегенера.
2. Быстропрогрессирующий нефритический синдром (N01): внезапно развившиеся гематурия, протеинурия, анемия и быстро прогрессирующая почечная недостаточность. Типичные гистопатологические примеры заболеваний: ГН с популуниями, синдром Гудпасчера, острый ГН, мезангиокапиллярный ГН и МзКГН с полулуниями, гемолитико-уремический синдром, эссенциальная криоглобулинемия, болезнь Шенлейна-Геноха, УП, гранулематоз Вегенера.
3. НС (N04): массивная протеинурия, отеки, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия. Ассоциируется с разнообразными гломерулярными поражениями. Типичные гистопатологические примеры заболеваний: все, названные в п. 2. Кроме того, диабетический гломерулосклероз, амилоидоз, наследственные нефриты, липоидный нефрит, фокальный гломерулосклероз, отторжение трансплантата.
4. Возвратная или персистирующая гематурия (N02): остро возникшие макро- или микрогематурия с небольшой протеинурией или без нее. Другие признаки нефритического синдрома отсутствуют. Типичные гистопатологические примеры заболеваний: все, названные в п. 2. Возможно отсутствие других признаков нефритического синдрома.
5. Хронический нефритический синдром (N03): медленно развивающаяся почечная недостаточность, сопровождающаяся протеинурией, гематурией, гипертензией.

Клинические проявления.
Рассматриваются мочевой, нефротический и гипертензионный синдромы. Мочевой синдром определяется количественно варьирующим присутствием в моче эритроцитов, лейкоцитов, белка, цилиндров.
Существует понятие наиболее типичного мочевого осадка для разных форм ГН. Так для МзПГН (IgA-нефропатии) характерно преобладание микро- или макрогематурии. НС, включающий в себя массивную (более 3,5 r/сут) протеинурию, гиперхолестеринемию, гипоальбуминемию и отеки, чаще встречается при мезангиокапиллярном ГН.

Гипертензионный синдром в дебюте ГН встречается не более чем у 23% больных. В терминальных стадиях ГН гипертензия формируется у 95% больных.

Несколько слов об особенностях основных форм.

ПОСТСТРЕПТОКОККОВЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

Постстрептококковый гломерулонефрит (ОГН) проявляется макрогематурией, отеками, гипертензией, олигурией. Частота этих симптомов, соответственно: 50%, 83%, 60%, 35%.
Возможны гастроинтестинальные и пульмональные расстройства.
Диагностика.
Диагноз ОГН может ставиться на основании сочетания следующих клинических признаков: острое начало с протеинурией более 2 г/сут и микро- или макрогематурией; преходящая гипертензия на фоне возможного снижения функции почек; наличие отеков и острой сердечной недостаточности с эпилептиформными припадками; отсутствие системных заболеваний, почечной патологий, гипертонии и протеинурии в прошлом. ОГН - болезнь преимущественно молодых лиц, хотя изредка эта форма выявляется у пациентов среднего и пожилого возраста.

Таким образом, ОГН возможно установить на основании трех симптомов: отеков, гипертензин и изменений в моче. При этом должны учитываться острое начало и возможность отсутствия одного или двух указанных симптомов. Окончательно диагноз можно поставить после нефробиопсни. Лабораторные данные: азотемия у 72%, падение клиренса креатинина Гломерулярные заболевания почек 389 ниже 76 мл/мин у 85%, гипокомплементемия у 84%, гематурия у 100%, протеинурия у 87% (в том числе нефротический синдром у 13%), лейкоцитурия у 78%.

МЕЗАНГИОПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит (МзПГН).
Основное место среди вариантов МзПГН занимает нефрит с отложением в клубочках IgA - IgA-нефропатия с гематурией как ведущим клиническим симптомом. При длительном наблюдении установлено, что у 20-50% взрослых больных со временем ухудшается функция почек.
IgA-нефропатия рассматривается как персистирующая или медленно прогрессирующая болезнь. Определяющую роль играют генетические факторы. Описаны сильные ассоциации между IgA-нефропатиеЙ и HLA BW35, а также с HLA-DR4.
Возможны семейные случаи.
Генетические нарушения могут взаимодействовать с факторами окружающей среды. Имеются указания на связь прогрессирования IgA-нефропатии с полиморфизмом гена АПФ - доля больных с DD-генотипом была более высокой среди лиц с повышенным уровнем креатинина, чем среди больных с нормальным уровнем (соответственно 33 и 4%).
Заболевание развивается в молодом возрасте, чаще у мужчин (1,5:1).
У 50% больных наблюдается рецидивирующая макрогематурия, возникающая при лихорадочных респираторных заболеваниях в первые дни или даже часы болезни («синфарингитная макрогематурия»), реже после других заболеваний, вакцинации или тяжелой физической нагрузки.
Нередко макрогематурия сопровождается неинтенсивными тупыми болями в пояснице, транзиторной гипертонией, иногда лихорадкой.
Эпизоды макрогематурии иногда могут быть с преходящей олигурической ОПН, предположительно вызванной закупоркой канальцев эритроцитарными цилиндрами.
В большинстве случаев эти эпизоды проходят бесследно, однако описаны больные, у которых после ОПН функция почек полностью не восстанавливалась.
Возможно латентное течение, с микрогематурией, с небольшой протеинурией. У 15-50% больных (чаще более старшего возраста и/или с микрогематурией) на поздних стадиях может присоединиться НС, у 30-35% - АГ. Среди больных с микрогематурией нередко отмечались системные признаки - артралгии, миалгии, синдром Рейно, полинейропатия, гиперурикемия.

Диагностика.
Клинически характерны протеинурия, гематурия, в части случаев - нефротический синдром, гипертония. Лабораторные данные. Мочевой синдром: у 80% больных в разовых порциях мочи выявляется менее 10 лейкоцитов в поле зрения, у 60-70% больных в разовых порциях число эритроцитов менее 10 в поле зрения, у 25-30% - находится в пределах 10-100 в поле зрения и только у 3-7% превышает эту величину. В суточной порции мочи число эритроцитов у 70-80% больных менее 5 млн, у 10-20% - в пределах 5-10 млн и только у 4-10% превышает эту цифру. Цилиндры выявляются в моче у 50-70% больных, причем гиалиновые в 2 раза чаще зернистых.
Суточная цилиндрурия у 10-20% превышает 100 тыс.
Изменение биохимических показателей не очень характерно.
Общий белок сыворотки, как правило, находится в пределах нормы, хотя у 40% больных снижается альбумино-глобулиновый коэффициент, что связано главным образом с некоторым увеличением фракций глобулинов. При иммунологическом исследовании обнаруживаются разные данные в зависимости от стадии процесса (обострения или ремиссии).

В сыворотке крови у 35-60% больных содержание IgA повышено, преобладают его полимерные формы.
Степень повышения IgA не отражает клинического течения болезни и не влияет на прогноз. В сыворотке выявляют также высокие титры IgA иммунных комплексов, которые в части случаев содержат AT против бактериальных, вирусных и пищевых антигенов. Комплемент сыворотки обычно в норме.

Течение IgA-нефропатии относительно благоприятное, особенно у больных с макрогематурией. ПН развивается через 10-15 лет у 15-30% больных, прогрессирует медленно. Почечная выживаемость через 5, 10 и 15 лет после появления первых симптомов составляет 93, 85 и 76%, а после биопсии - 89, 80 и 69%.
Почечная недостаточность обычно прогрессирует медленно.
На прогноз значительно влияют величина протеинурии и наличие гипертонии, но не влияет содержание IgA в сыворотке.
FgA-нефропатия часто рецидивирует в трансплантате, у 50% реципиентов - в течение 2 лет.
Предсказать рецидив IgA-нефропатии в трансплантате предположительно позволяет исследование аффинности IgA к коллагену типа IV.
Однако выживаемость трансплантата лучше, чем при других болезнях почек.

МЕЗАНГИОКАПИЛЛЯРНЫЙ (МЕМБРАНОПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ) ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

Мезангиокапиллярный (мембранопролиферативный) гломерулонефрит (МзКГН). Наряду с идиопатической формой МзКГН выявляют при СКВ, смешанной криоглобулинемии, синдроме Шегрена, неспецифическом язвенном колите, саркоидозе, лимфомах, неоплазмах и др.
В развитии МзКГН определенную роль могут играть генетические факторы. Описаны семейные случаи болезни у сиблингов, а также в нескольких поколениях.
Заболевают несколько чаще мужчины молодого возраста, а также дети. У пожилых встречается редко.

Клиническая картина одинакова при всех морфологических вариантах МзКГН: характерны гематурия (у 10-20% преходящая макрогематурия), выраженная протеинурия и НС (нередко с элементами остронефритического), снижение функции почек.
МзКГН является причиной 10% случаев НС у взрослых и 5% у детей. АГ наблюдается у трети больных (в период достаточной функции почек). Сочетание НС с гематурией и возможной гипертензией должно настораживать в отношении возможности мезангиокапиллярного нефрита. Возможна анемия (которую связывают с наличием активированного комплемента на поверхности эритроцитов).
При II типе описывают своеобразную ретинопатию (диффузные двусторонние симметричные образования желтого цвета).
Заболевание нередко начинается с острого нефритического синдрома, с внезапным развитием гематурии, выраженной протеинурии, отеков и гипертонии, в этом случае ошибочно ставят диагноз острого нефрита. Почти у 1/3 больных болезнь может проявиться быстропрогрессирующей ПН с наличием в почечном биоптате «полулуний».

Диагностика. Своеобразием МзКГН является гипокомплементемия со снижением уровня С3- и/или С4-компонентов, которую особенно часто выявляют при II типе. Следует иметь в виду, что уровень комплемента также снижен при остром ГН и волчаночном нефрите, но остается в норме при других типах ГН, МзКГН (чаще II типа) сочетается иногда с парциальной липодистрофией (заболеванием, которое также протекает с гипокомплементемией).

Течение процесса неуклонно прогрессирующее, спонтанные ремиссии редки.
МзКГН - одна из самых неблагоприятных форм, при отсутствии лечения терминальная ПН развивается через 10 лет почти у 50%, через 20 лет - у 90% больных.
Как особую черту течения МКГН отмечают «ступенчатое» прогрессирование и относительно внезапное ухудшение функции почек у отдельных больных.
Клинически плохими прогностическими признаками являются наличие НС, диастолической гипертензии, снижение функции почек и выявление серологических признаков HCV- и HBV-инфекции.

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН).
Типично острое начало, олигурия, макрогематурия, массивная протеинурия, часто НС - до 30% случаев.
АГ также возникает довольно рано, но у части больных она предшествует заболеванию нефритом (повод подумать об общности наследственной предрасположенности).
Перечисленное нужно дополнить разнообразными внепочечными проявлениями. Возможны потеря массы тела, лихорадка, астения, артралгии, сыпь.
Большая часть подобных симптомов связана с быстро возникающей и также быстро прогрессирующей почечной недостаточностью.

Диагностика. Типично возникновение БПГН у белых курящих мужчин (соотношение М:Ж = 6:1). Манифестируется заболевание обычно легочными симптомами - двухсторонней геморрагической пневмонией с гипоксемией и дыхательной недостаточностью. Закономерно развитие железодефиыитной анемии.

Лабораторные проявления яркие. У большинства больных имеется выраженная протеинурия. Приблизительно у 1/3 - развернутый НС. Закономерны микро-, (макро)гематурия. Отмечается раннее нарушение функции почек - быстрое развитие азотемии, при этом находят анемию и увеличенную СОЭ. В острой фазе заболевания почки макроскопически увеличены за счет интерстициального отека и воспаления. На капсулярной поверхности и в коре часто видны петехии вследствие кровоизлияний в ткань почки.

Лечение гломерулярных болезней

Диета. При достаточной функции почек - некоторое ограничение белков (0,75-1 г/кг массы тела), в случае развития АГ и НС - ограничение поваренной соли до 3 г/сут.
При выраженных отеках прием натрия с пищей должен быть резко ограничен до уровня его максимального выделения. То же касается и количества выпиваемой жидкости.
Все остальные ограничения научно не обоснованы.
Режим больных необходимо регламентировать лишь в период обострения воспалительного процесса.

Этиологическое лечение. Обратное развитие почечного поражения может быть достигнуто в первую очередь путем этиологического подхода к лечению ГН, однако такой подход возможен лишь у немногих больных. Этиологическим лечением является применение антибиотиков при постстрептококковом нефрите и нефрите, связанном с подострым инфекционным эндокардитом; специфическое лечение сифилитического, малярийного и паратуберкулезного нефритов с освобождением от ИК и полным излечением; удаление опухоли при паранеопластическом нефротическом синдроме; прекращение приема соответствующего препарата, вызвавшего лекарственный нефрит; абстиненция при алкогольном нефрите, исключение аллергизирующих факторов при атопическом нефрите.

Возможность обратного развития при своевременном устранении этиологического фактора вполне реальна.
Патогенетическое лечение направлено на иммунные процессы, воспаление, внутрисосудистую коагуляцию. В определенной степени к патогенетической терапии относится и антигипертензивная терапия, а в отдельных случаях - и диуретическая. Большая часть средств патогенетической терапии нефритов (ГКС, цитостатики, гепарин, плазмаферез) имеет широкий диапазон действия, грубо нарушает гомеостатические процессы, нередко вызывает тяжелые осложнения.
Выраженная активность и опасность этих методов лечения позволяют называть их методами «активной» или «агрессивной» терапии нефритов в противоположность более мягко действующим «щадящим» методам с применением антиагрегантов и гипотензивных средств.

Назначение «активной» терапии показано на тех этапах развития нефрита, когда очевидна преобладающая роль иммуновоспалительных процессов или процессов внутрисосудистой коагуляции в прогрессировании заболевания, т. е. в ситуациях, когда имеется высокая активность почечного процесса, определяющая во многом темп его прогрессирования. Поэтому важна клиническая и морфологическая оценка активности ГН.

Наиболее правильный подход - ориентация на морфологическую картину (оценка формы нефрита, его активности и выраженности склероза) - не всегда возможен. В связи с этим в ряде ситуаций приходится ориентироваться на клиническую картину, клинические признаки активности процесса.

Общие положения, которыми следует руководствоваться в такой ситуации: при высокой активности ГН, прежде всего ГН с НС без АГ и признаков ПН, всегда показана иммуносупрессивная терапия.

Лишь при наличии противопоказаний к активной терапии или невозможности ее проведения по каким-либо причинам можно ограничиться симптоматическим лечением - назначением ингибиторов АПФ;
- при впервые возникшем НС, особенно без гематурии и АГ, всегда показано лечение глюкокортикостероидами (ГКС).

При последующих рецидивах следует начинать с ГКС (если начальный эпизод лечения ГКС был эффективен), затем назначают цитостатики или циклоспорин;
- при прогрессирующих формах нефрита (с быстрым нарастанием уровня креатинина) возможно назначение иммунодепрессантов - большие дозы ГКС и цитостатиков внутрь и/или в виде пульсов;
- при латентном нефрите с протеинурией > 1 г/сут показаны ингибиторы АПФ;
- в отношении гематурических форм единой тактики нет.

В настоящее время для лечения нефритов применяют следующие группы фармакологических препаратов: ГКС, цитостатики, ингибиторы АПФ, антикоагулянты, антиагреганты, гиполипидемические препараты; в некоторых ситуациях большое значение имеет метод «механической» ймм уносу прессии - плазмаферез.

Глюкокортикостероиды. Общие показания для назначения ГКС при нефритах: выраженная активность почечного процесса, наличие НС без выраженной АГ и гематурии (морфологически - минимальные изменения клубочков, мезангиопролиферативный и мембранозный нефриты).

Лечение менее перспективно при ФСГС, мезангиокапиллярном и диффузном фибропластическом ГН.

Методы (схемы) ГКС-терапии при нефритах.
Возможны различные способы (режимы) применения ГКС при ГН.
Для достижения эффективных концентраций ГКС в областях иммунного воспаления и отека в почечной ткани, где кровоток значительно снижен, эффективны 2 способа введения ГКС.

При первом способе используют длительный ежедневный прием высоких и умеренно высоких доз ГКС (преднизолона) внутрь, при втором - в/в введение сверхвысоких доз (так называемых пульсов) ГКС (метилпреднизолона или преднизолона).
В зависимости от тяжести ГН преднизолон в высоких дозах (1-2 мг/кг в день в течение 1-2 мес) можно давать внутрь или отдельными дозами 2-3 раза в день, или однократно утром.
В первом случае, при дробном приеме преднизолона, достигается лучший контроль почечного воспаления, но чаще развиваются и более выражены ближайшие побочные эффекты.
Поэтому некоторые авторы рекомендуют при первой же возможности (клинических признаках улучшения) переводить больного с дробного на однократный прием. Затем при достижении положительного эффекта суточную дозу медленно снижают до минимально возможной поддерживающей.

При приеме ГКС через день функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы подавляется значительно меньше, чем при ежедневном приеме.
При этом доза преднизолона, которую больной принимает через день однократно утром, эквивалентна двойной суточной дозе ежедневного приема. Этот метод применяется чаще всего в педиатрической практике, реже - у взрослых.

Эффективность близка к общепринятой схеме, но побочные явления наблюдаются реже, у детей не отмечается задержки роста.
Такой альтернирующий режим особенно показан для поддерживающей терапии.

Пульс-терапия метилпреднизолоном ранее использовалась для лечения кризов отторжения почечного аллотрансплантата. Сейчас такой подход используется для лечения быстропрогрессирующего ГН с полулуниями (как его идиопатической формы, так и у больных с системными заболеваниями) и других тяжелых форм ГН, протекающих и без образования полулуний (например, диффузного пролиферативного ГН у больных системной красной волчанкой).
Процедура состоит во в/в капельном введении в течение 20-40 мин 0,5-1,5 г метилпреднизолона (или преднизолона, несколько менее эффективного в этой ситуации), которое повторяют еще 2 раза в последующие дни для достижения общей дозы 3-4 г препарата.
Метод противопоказан больным с тяжелой АГ, а также с сопутствующими миокардитом или выраженной кардиомиопатией.

Поддерживающая терапия. После проведения курса лечения высокими дозами (чаще всего в течение 2 мес) дозу снижают (обычно в течение такого же срока или при системных заболеваниях более медленно) до поддерживающей (10-20 мг).
Сроки поддерживающей терапии определяют эмпирически, обычно это 2 мес, иногда (особенно при ГН, связанных с системными заболеваниями) требуется более длительная поддерживающая терапия, даже в течение нескольких лет, что может вызвать тяжелые побочные эффекты.
В то же время терапия через день вызывает меньше побочных эффектов, чем ежедневная ГКС терапия, даже когда доза ГКС для альтернирующей терапии в 2-3 раза выше, чем при ежедневном приеме.
В связи с этим лучшей тактикой поддерживающей терапии ГКС считается снижение ежедневной дозы до наименьшего возможного уровня, а затем переход на альтернирующий режим с использованием 2-кратной дозы ежедневного приема.
Если для подавления активности ГН или поддержания нормальной функции почек требуются неприемлемо высокие дозы ГКС, и если быстро появляются побочные эффекты ГКС-терапии, то целесообразно назначение препаратов цитостатического действия.
Это позволяет использовать меньшие дозы ГКС и таким образом снизить риск развития побочных эффектов.
Побочные эффекты ГКС могут быть острыми (эйфория, депрессия, бессонница, повышенный аппетит, кортикостероидный психоз, задержка жидкости, снижение толерантности к глюкозе) и хроническими (ожирение, миопатия, стрии, атрофия кожи, гирсутизм, катаракта, задержка роста, остеопороз, асептические некрозы и переломы костей, акне и оппортунистические инфекции).

Первые исчезают после отмены ГКС-терапии, вторые могут сохраняться в течение длительного времени.
Резкая отмена ГКС после их длительного приема ведет к опасному для жизни адреналовому кризу, который связан с подавлением функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном приеме ГКС и свидетельствует о необходимости заместительной терапии. Признаками наступающего адреналового криза являются недомогание, лихорадка, мышечная и головная боль, потливость и гипотония с теплыми конечностями из-за дилатации периферических сосудов.

Цитостатические препараты
Показаны при длительных патологических процессах, при наличии гипертензионного синдрома, при начальных признаках ПН, а также при выявлении заболеваний, при которых гормональная терапия сомнительна или ее предшествующее использование было малоэффективно, а также в случаях развития осложнений этой терапии.
Обычно побочные эффекты при лечении циклофосфамидом бывают краткосрочными, исчезающими после прекращения лечения (тошнота, рвота, понос, алопеция и инфекции, развивающиеся в период лейкопении), и долговременными (недостаточность гонад с возможностью последующего бесплодия, о чем надо предупреждать больных, геморрагический цистит, тератогенные эффекты, опухоли и хронические инфекции).

При кумулятивных дозах до 200 мг/кг вероятность тяжелых побочных явлений мала, однако она значительно повышается при дозах выше 700 мг/кг.
В связи с этим при решении вопроса о длительном лечении циклофосфамидом больных (особенно мужчин молодого возраста) необходимо предупреждать о возможных осложнениях.
При очень высоких дозах возможно развитие синдрома неадекватной секреции АДГ.

При лечении нефритов цитостатик назначают внутрь и в виде пульс-терапии.
Доза для приема внутрь - 2-2,5 мг/кг в день.
При тяжелом поражении почек (по типу быстропрогрессируюшего ГН) при системных васкулитах можно начинать с дозы 3,5-4 мг/кг в день.
Цель терапии - снижение числа лейкоцитов в периферической крови приблизительно до 3500 кл/мкл (но не ниже 3000 кл/мкл), содержание нейтрофилов должно составлять 1000-1500 кл/мкл.
Число лейкоцитов снижается в течение нескольких дней или недель.
В этот период индукции иммунодепрессии очень важно проверять число лейкоцитов в периферической крови по меньшей мере через день, с тем чтобы при снижении числа лейкоцитов до нижнего допустимого уровня доза препарата могла быть снижена или отменена.
С момента стабилизации уровня лейкоцитов их содержание следует контролировать по меньшей мере 1 раз в 2 нед. Со временем дозу циклофосфамида, необходимую для поддержания лейкоцитов на должном уровне, приходится снижать.
Если одновременно с циклофосфамидом назначают преднизолон (который защищает костный мозг от супрессии), то при снижении дозы преднизолона необходимо снизить и дозу циклофосфамида.

В/в пульс-терапия циклофосфамидом считается более эффективной и в то же время имеет меньше побочных эффектов, чем обычный прием внутрь. Применяют дозы 0,5-2,0 г/м2 поверхности тела, дающие падение уровня лейкоцитов максимально до 2000-3000 кл/мкл, что происходит между 8-12-м днями, затем лейкоциты возвращаются к норме приблизительно на 3-й нед.

Пульсы используют каждые 3 мес, продолжительность лечения - 2 года и более.
Установлено, что частота осложнений со стороны мочевого пузыря при таком режиме (1 пульс в 3 мес) значительно снижается.
Вероятно, это связано с тем, что продолжительность контакта токсичных метаболитов циклофосфамида со стенкой мочевого пузыря сокращается приблизительно до 36 ч каждые 3 мес, и обшая доза препарата за эти 3 мес также уменьшается.

Инфекции, как большие, так и малые (например, herpes zoster), имеют место, особенно в период максимального падения числа лейкоцитов. Серьезной проблемой является аменорея, хотя ее частота несколько снизилась при данном варианте назначения препарата (45 вместо 71%, который наблюдается при длительной пероральной терапии).

Предложены новые режимы использования циклофосфамида, в частности увеличение частоты пульсов до 1 раза в месяц в начальной фазе терапии.
Об эффективности лечения можно судить не раньше чем через 6 мес, при наличии признаков улучшения - продолжить лечение еще в течение 3 мес; в последующем - при необходимости продолжения лечения перерывы между пульсами следует увеличить до 2-3 мес.
Риск развития побочных эффектов зависит от общей дозы препарата.

При проведении пульс-терапии циклофосфамидом должны соблюдаться следующие условия:
- для предотвращения тяжелой супрессии костного мозга доза препарата должна соответствовать уровню СКФ, так как метаболиты циклофосфамида выводятся почками: при нормальной СКФ - 15мг/кг массы тела больного (или приблизительно 0,6-0,75 г/м2 поверхности тела), при СКФ менее 30 мл/мин - 10 мг/кг (или около 0,5 г/м2).
Препарат вводят в/в в 150-200 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 30-60 мин;
- необходим строгий контроль уровня лейкоцитов на 10-й и 14-й день после пульс-терапии: при падении уровня лейкоцитов ниже 2000 кл/мкл - снизить следующую дозу на 25%, при уровне лейкоцитов больше 4000 кл/мкл - повысить следующую дозу циклофосфамида на 25% (до 1 г/м2); - для предупреждения тошноты и рвоты рекомендуют антагонисты серотониновых рецепторов: церукал по 10 мг 3 раза в сут, ондансетрон (зофран) 4-8 мг внутрь 3-4 раза каждые 4 ч (в качестве альтернативы - навобан или латрая); можно сочетать с однократным приемом 10 мг дексаметазона внутрь;
- для предупреждения токсического действия метаболитов циклофосфамида на слизистую оболочку мочевого пузыря: стимуляция частого мочеиспускания (повышенное потребление жидкости внутрь) и прием месны, связывающей в мочевом пузыре токсические метаболиты (4 раза через каждые 3 ч, общая доза соответствует 80% дозы циклофосфамида).

Хлорбутин . Назначают в дозе 0,1-0,2 мг/кг в день, время полувыведения составляет 1 ч, и он полностью метаболизируется.
Хлорбутин действует медленнее, чем циклофосфамид, и связанная с ним супрессия костного мозга развивается не так быстро и более обратима. Побочные эффекты включают в себя желудочно-кишечные расстройства и недостаточность гонад.
Более редкие побочные эффекты: легочный фиброз, судорожные припадки, дерматит и токсическое поражение печени.
Опухоли развиваются реже, чем при лечении циклофосфамидом.
У молодых мужчин предпочтителен циклофосфамид (менее гонадотоксичен, чем хлорбутин) в дозе менее 2 мг/кг; у женщин и пожилых мужчин - хлорбутин (яичники менее чувствительны к токсическому действию алкилирующих препаратов) в дозе 0,15 мг/кг.

Азатиоприн принимают в дозе 1 -3 мг/кг в день, причем дозу подбирают таким образом, чтобы поддерживать число лейкоцитов в крови не ниже 5000 кл/мкл.
Главным побочным эффектом является супрессия костного мозга, особенно нейтропения с развитием инфекций.
К другим осложнениям относятся анемия, тромбоцитопения, гепатит, дерматит, стоматит, алопеция, желудочно-кишечные расстройства и повышенный риск развития опухолей, особенно рака кожи и лимфом. В целом по сравнению с циклофосфамидом азатиоприн действует менее активно на почечное воспаление и вызывает меньше тяжелых осложнений. У больных с признаками почечной недостаточности азатиоприн не рекомендуется назначать вместе с аллопуринолом, который блокирует его инактивацию.

Селективные иммунодепрессанты.
Представителем является циклоспорин А (ЦсА).
Результаты исследований подтверждают, что ЦсА может быть альтернативным методом лечения больных ГН с резистентным к стероидам или зависимым от стероидов НС.
Перед лечением обязательно проведение биопсии почки: склероз интерстиция, атрофия канальцев или поражение сосудов препятствуют назначению ЦсА.
У больных старше 60 лет препарат повышает риск развития опухолей. Начальная доза ЦсА в день для взрослых составляет 5 мг/кг, для детей - 6 мг/кг.
В зависимости от морфологии ГН снижение протеинурии обычно наблюдается в течение 1-3 мес.
Обязателен контроль функции почек: повышение уровня креатинина на 30% по отношению к исходному требует снижения дозы ЦсА на 30-50%. Наиболее серьезные побочные эффекты - нефротоксичность, которая зависит от дозы и обычно обратима, и развитие артериальной гипертонии, что связывают со спазмом афферентной артериолы клубочков. Другие побочные явления - гипертрихоз, гипертрофия десен (при последней помогает азитромицин, возможно, и метронидазол).

Сочетанные схемы лечения.
Среди сочетанных схем лечения наиболее распространены схемы лечения ГКС с цитостатиками, а также так называемая 4-компонентная схема.
ГКС + цитостатик.

ГКС в сочетании с различными цитостатиками можно назначать перорально, а также парентерально.
Так, например, проводят пульс-терапию метилпреднизолоном с последующим пероральным приемом преднизолона и цитостатиков, пульс-терапию циклофосфамидом и метилпреднизолоном.

Возможны следующие сочетанные схемы пульс-терапии: в 1-й день в/в вводят 800-1200 мг циклофосфамида и 1000 мг метилпреднизолона или преднизолона, два последующих дня - только метилпреднизолон или преднизолон.

Своеобразная схема приема с чередованием ГКС и цитостатиков предложена C.Ponticelli и соавт.
В течение первых 3 дней 1-го мес лечения в/в вводят метилпреднизолон (по 1000 мг), последующие 27 дней - метилпреднизолон ежедневно перорально в дозе 0,4 мг/кг, т. е. 28 мг при массе тела 70 кг; 2-й мес лечения больной принимает только хлорбутин в достаточно высокой дозе - 0,2 мг/кг в сутки, т. е. 14 мг при массе тела 70 кг.
Этот 2-месячный цикл повторяют 3 раза, обшая длительность лечения составляет 6 мес. 4-компонентная схема включает в себя назначение в течение 8 нед преднизолона в дозе 60 мг/сут, азатиоприна по 2 мг/кг/сут, дипиридамола по 10 мг/кг/сут, гепарина - в дозе, вызывающей удвоение тромбинового времени.
Затем в течение года продолжают лечение азатиоприном и дипиридамолом в этих же дозах, а гепарин заменяют фенилином (в дозе, вызывающей удвоение протромбинового времени).

Другие (неиммунные) методы лечения нефритов.
За последнее десятилетие значительно расширились возможности неиммунного воздействия на прогрессирование ГН в соответствии с новыми представлениями о неиммунных механизмах прогрессирования.

На современном этапе можно говорить о четырех методах нефропротективной терапии, влияние которых на прогрессирование ГН доказано или изучается.
Это ингибиторы АПФ, гепарин, дипиридамол, гиполипидемические препараты.

Обсуждается влияние и других неиммунных методов лечения (современные нестероидные противовоспалительные препараты и др.).
Ингибиторы АПФ (иАПФ) тормозят превращение малоактивного ангиотензина I в ангиотензин II.
Кроме того, АПФ разрушает кинины - тканевые сосудорасширяющие гормоны.
Ингибиция АПФ блокирует системный и органный синтез ангиотензина II и накапливает в циркуляции и тканях кинины.
По существу, любая антигипертензивная терапия благоприятно влияет на течение ГН.
Однако действие иАПФ при ГН не ограничивается снижением системного АД.
Антипротеинурическое действие ингибиторов АПФ может быть следствием снижения системного АД и расширения эфферентных артериол, а также изменения проницаемости клубочка для макромолекул.
Это действие ингибиторов АПФ зависит от дозы препарата, длительности лечения и низкого потребления натрия. У большинства больных существенное и устойчивое снижение протеинурии наблюдается только после нескольких недель лечения.

Более эффективны ингибиторы АПФ длительного действия (эналаприл, лизиноприл, рамиприл).
Антипротеинурический эффект иАПФ проявляется при ограничении приема натрия, усиливается при резком его ограничении.
При плохой переносимости низкосолевой диеты ее можно заменить приемом мочегонных.

Таким образом, ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл, фозиноприл и др.) являются препаратами выбора при гипертонических вариантах нефрита.
Кроме того, показание для назначения ингибиторов АПФ при ХГН - наличие протеинурии (в отсутствие высокой активности ГН, требующей иммуносупрессии).
По существу, для замедления прогрессирования заболевания иАПФ показаны всем больным ХГН, не имеющим противопоказаний к их назначению. Для получения максимального антипротеинурического действия ингибитора АПФ лечение следует начинать с небольших доз препарата (например, 2,5-5,0 мг эналаприла) и постепенно увеличивать дозу до максимально переносимой (10-20 мг), регулярно контролируя уровни креатинина и калия сыворотки, риск повышения которых особенно высок у больных с исходно сниженной функцией почек.

Оценить эффективность можно только после нескольких месяцев непрерывного лечения.
Осложнения терапии ингибиторами АПФ в нефрологической практике: повышение уровня не только креатинина сыворотки (в первые 1-2 нед лечения обычно преходящее), но и калия сыворотки, гипотония, крапивница, отек Квинке, кашель, лейкопения (последняя чаще при приеме каптоприла, содержащего SH-rpynny).
Противопоказания: выраженная ПН (креатинин сыворотки выше 5-6 мг/дл), гиперкалиемия, стеноз почечных артерий обеих почек, выраженная СН.
В этих ситуациях ингибиторы АПФ могут привести к быстрому падению функции почек.
Осторожно надо относиться к назначению данных препаратов больным хроническим ГН пожилого возраста.
Ингибиторы АПФ противопоказаны беременным.

Близкими ингибиторам АПФ общими эффектами (за исключением антикининового) обладают блокаторы рецепторов к ангиотензину II (лозартан, ирбезартан и др.), однако их нефропротективные возможности пока четко не доказаны.

Гепарин представляет собой неоднородную смесь гликозаминогликанов с молекулярной массой от 1 до 40 кДа, обладающих разной антикоагулянтной активностью.
Фрагменты и фракции гепарина с молекулярной массой более 10 кДа, имеющие в составе более 18 сахарных остатков, связываются с антитромбином III и ингибируют практически все факторы свертывания крови, главным образом тромбин и Ха-фактор.
В нефрологической практике гепарин стали использовать в конце 60-х гг. в связи с его способностью подавлять процессы внутрисосудистой, в том числе внутригломерулярной, коагуляции.
Гепарин реализует противотромботическое действие, влияя не только на плазменные, но и на сосудистые факторы тромбообразования.
Так, он тормозит адгезию и агрегацию тромбоцитов; оказывает профибринолитическое действие, усиливая секрецию активаторов плазминогена тканевого типа из эндотелия сосудистой стенки в кровоток, влияет на реологические свойства крови, способствуя увеличению кровотока в сосудах. Кроме того, гепарин стимулирует синтез сосудистой стенкой эндогенного антикоагулянта - гепарансульфата.
Влияние на процессы тромбообразования - не единственное свойство гепарина, оправдывающее его применение в нефрологической практике. Установлено, что он оказывает диуретическое и натрийуретическое действие, в механизме которого ведущая роль принадлежит подавлению гепарином продукции альдостерона.
Гепарин оказывает гипотензивный эффект, связанный как со стимуляцией высвобождения цГМФ и оксида азота (N0), так и со снижением продукции эндотелина эндотелиальными и мезангиальными клетками почек.
Кроме того, оказывает антипротеинурическое действие, являясь полианионом и стимулируя синтез отрицательно заряженного гепарансульфата, восстанавливая утраченный базальной мембраной отрицательный заряд и уменьшая ее проницаемость для молекул белка. Гепарин влияет на нарушения липидного обмена, являющиеся самостоятельным фактором повреждения почечной ткани, оказывает антикомплементарное действие, препятствующее образованию иммунных комплексов.

Нефракционированный гепарин назначают подкожно в дозе 15 000-40 000 ЕД/сут, в редких случаях - 50 000-60 000 ЕД/сут.
Обычно суточную дозу делят на 3-4 введения; доза считается адекватной, если спустя 4-5 ч после подкожного введения время свертывания крови увеличивается в 2-3 раза по сравнению с исходным, а активированное частичное тромбопластиновое время - в 2 раза.
Для достижения диуретического и гипотензивного эффекта доза гепарина в 25 000-30 000 ЕД/сут, как правило, бывает достаточной.
Обычно курс лечения гепарином составляет 6-8 нед; при необходимости лечение может быть продолжено до 3-4 мес.
Во избежание реактивной гиперкоагуляции (рикошетное действие), особенно опасной при внезапной отмене гепарина, препарат следует отменять медленно (в течение 6-8 дней), постепенно уменьшая разовую дозу, но не сокращая число инъекций.
После окончания лечения рекомендован на 2-3 мес прием антикоагулянтов непрямого действия (фенилин).

Побочные эффекты. Несмотря на многогранные свойства гепарина, его эффективное использование затруднено в связи с высокой частотой побочных явлений, главным образом кровотечений.
При средних дозах гепарина (15 000-20 000 ЕД/сут) геморрагические осложнения возникают у 5-10% больных, при больших дозах (более 40 000 ЕД/сут) - в 10-30% случаев.
Помимо кровотечения, лечение может осложниться аллергическими реакциями (сыпь, головная боль, миалгия, повышение температуры тела); иногда наблюдается синдром селективного гипоальдостеронизма с гиперкалиемией; могут развиться остеопороз, тромбоцитопения, иногда с тромбозами. Низкомолекулярные гепарин ы. В последние десятилетия синтезированы гепарины с низкой молекулярной массой (НМГ), в том числе и для перорального применения, обладающие рядом преимуществ по сравнению с обычным нефракционированным гепарином.

Низкомолекулярные (1-8 кДа) фракции гепарина связываются с антитромбином III, угнетают преимущественно Ха-фактор свертывания и практически не ингибируют тромбин.
Именно этим свойством низкомолекулярных фракций гепарина можно объяснить их противотромботическое действие без выраженной антикоагулянтной и геморрагической активности. Действие НМГ не зависит от исходного уровня антитромбина III в плазме, они обладают лучшей биодоступностью, быстро всасываются из депо, имеют больший период полувыведения.
НМГ вводят 1-2 раза в сут п/к или в/м. Контроль за терапией НМГ осуществляют на основании анти-Ха-фактора активности, хотя определять ее не обязательно, особенно при небольших дозах препарата (50-60 анти-Ха ЕД на 1 кг массы тела в сут).
При лечении НМГ требуется меньшее количество инъекций в сутки, облегчен лабораторный контроль за терапией, что позволяет назначать их амбулаторно и на длительный срок. Дипиридамол применяют при ГН, сочетая его с другими препаратами, например с ацетилсалициловой кислотой, гепарином и иммунодепрессантами, и в виде монотерапии. Дипиридамол показан в больших дозах - 225-400 мг и даже 600 мг/сут. Из-за возможных головных болей лечение начинать лучше с небольшой дозы, постепенно ее увеличивая (по 25 мг/сут каждые 3-4 дня).
Гиполипидемическая терапия.
Показана гиполипидемическая диета, содержащая менее 200 мг/день холестерина, в которой общие жиры дают менее 30%, а полиненасыщенные жирные кислоты - около 10% общего числа калорий, и позволяющая снизить уровень холестерина на 15-20%.
Более строгое, особенно длительное, ограничение больные переносят плохо. Более эффективной в коррекции гиперлипидемии оказалась вегетарианская диета (соя с добавлением эссенциальных аминокислот), также несколько снижающая протеинурию.
Нефропротективное действие нормализации уровня липидов крови особенно четко проявляется при гиперхолестеринемии. Необходимо поддерживать уровень холестерина в пределах 120mg/dL(<100mL/dL).

Статины, помимо липолитического действия, ингибируют перекисное окисление ЛПНП, уменьшают образование их модифицированных форм, что снижает внедрение моноцитов в сосудистую стенку.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), применявшиеся широко в нефрологии в 70-80-х гг. XX в., обладают выраженным антипротеинурическим свойством (могут уменьшить протеинурию на 50% и более). Действие препаратов объясняется снижением не только проницаемости клубочковых капилляров для белковых молекул, но и давления внутри капилляров, а также уменьшением фильтрационной поверхности последних.
Особенно выражено антипротеинурическое действие у индометацина. Однако использование НПВП в нефрологии, особенно таких, как метиндол или бруфен бесперспективно.
Уж слишком часты осложнения (побочные проявления), такие как повышение артериального давления, боли в животе, усиление изжоги, ухудшение функции почек.

Противовоспалительное, аналитическое и жаропонижающее действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение желудочно-кишечного тракта, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) - с подавлением активности ЦОГ-1.
Это создало теоретические предпосылки для создания нового класса НПВП, обладающих способностью селективно ингибировать ЦОГ-2, применение которых может сделать лечение данными препаратами более безопасным.

В связи с этим привлекает внимание препарат нимесулид (найз), который был разработан еще в 1985 г. и в настоящее время стал широко применяться во многих странах мира.
Нимесулид имеет оригинальную структуру и является одним из первых НПВП, выявляющих высокую селективность в отношении ЦОГ-2. Короче говоря, появился новый эффективный препарат, использование которого, возможно, избавит врача от страха за привычные осложнения. Дозировка для взрослых - 100 мг 2 раза в день.

Для лечения нефротического синдрома (при гломерулонефрите и при ФГС) в нескольких сообщениях анализируется эффективность мофетила микофенолат (селсепт) (таблетки по 250 и 500 мг) - мощного селективного неконкурентного и обратимого ингибитора инозинмонофосфатдегидрогеназы, который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo.
Оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Высокоэффективен в профилактике отторжения органов и лечении рефрактерного отторжения органов у больных, перенесших аллогенную пересадку почки.
Для лечения рефрактерного отторжения рекомендуется суточная доза в 3 г (1,5 г 2 раза в суг).
Селсепт должен назначаться одновременно со стандартной терапией циклоспорином и кортикостероидами.
В/в введение у-глобулина (ежедневно в одинаковой дозе в течение 5 дней, суммарная доза 2 г/кг массы тела) и моноклональных AT. Полезность этих методов лечения для больных с тяжелым поражением пока не ясна, однако они могут быть эффективны у больных с кожными и неврологическими симптомами болезни.

Представляется перспективным применение при любой форме ГН препаратов из группы простагландинов. Уже имеется неплохой опыт использования трехнедельной инфузии PgEl (апростадила).
После такого короткого курса достоверно увеличивался клиренс креатинина, существенно снижалась концентрация креатинина сыворотки крови.

Гемосорбция используется редко.
При ее проведении вследствие контакта крови с сорбентами происходит удаление токсических веществ; кроме того, меняется (обычно повышается) чувствительность к цитостатическим и глюкокортикостероидным препаратам. Особенно хороший эффект отмечается у больных мембранозной нефропатией, даже без применения других активных методов.
Эффективность сорбентов при других формах ГН менее очевидна (используются специальные сорбенты).

Лимфорея обычно проводится путем дренажа грудного протока, после чего производится удаление до 2-5 л лимфы (редко 10).
Это приводит к резкому омоложению лимфоидного ростка и активации морфообразующих процессов в почке.
Лечение показано больным с НС, особенно при отсутствии эффекта от других видов терапии.
Противопоказано данное лечение при снижении функции почек (даже только при уменьшении клубочковой фильтрации при нормальном уровне креатинина плазмы).

Тактика лечения отдельных форм гломерулонефрита.

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит.
Назначение циклофосфамида (3 мг/кг/сут на протяжении 8 нед) останавливает продолжающийся синтез анти-ГБМ-антител.
Эта терапия дополняется плазмаферезом с обменом до 4 л ежедневно в течение 14 дней Подобную комбинацию нужно начинать возможно рано, это приводит к быстрому очишению кровотока от AT.
Наличие полулуний при достаточно сохранных клубочках, небольших тубуло-интерстициальных повреждениях, умеренном росте креатинина (< 440 ммоль/л) диктует раннюю активную цитостатическую терапию, применение пульсов метилпреднизолона (1,0 г в/в калельно в течение 30 мин) 3-5 дней в сочетании с приемом преднизолона внутрь 1 мг/кг/день. Имеются данные, что такая терапия может снизить уровень креатинемии и задержать применение диализа.
Для АNСА(+)-пациентов показаны ежемесячные пульсы циклофосфамида.
При закономерно сопутствующей АГ предпочтение отдается ингибиторам АПФ. При галопирующей ПН возможно использование гемодиализа. В остальном - симптоматическая терапия.

Мезангиокапиллярный гломерулонефрит.
Лечение МзКГН должно быть дифференцированным.
В случаях тяжелого течения отношение должно быть такое же, как и к БПГН. Для такого варианта хороши курсы интенсивной терапии, которые изложены выше. Вариант обычного течения с регулярными обострениями без заметного снижения функции почек требует пролонгированной терапии ГКС и/или цитостатиками.
Годятся курсы пульс-терапии с последующим длительным приемом (до 1,5 лет) поддерживающих доз или исходно традиционная схема лечения преднизолоном по 1,5-2 мг/кг веса больного.
Любой из названных вариантов должен дополняться многомесячной терапией аспирином (0,5-1,0 г/сут) и дипиридамолом (75-250 мг/сут). Такая комбинация достаточно долго поддерживает сохраненную функцию.
В связи с МзКГН, по данным литературы, часто упоминаются комбинации с гепатитами В или С, поэтому могут быть уместны разные варианты интерферонотерапии.
Мезангиапъно-пролиферативный гломерулонефрит следует лечить осторожно, и при отсутствии специальных показаний (НС, высокая АГ и др.) ограничиваться курантилом.
Такая рекомендация основана на доброкачественном течении данной формы ГН, заведомо известной малой чувствительностью к лекарственным препаратам и большой вероятностью самопроизвольной ремиссии.

Более тяжелые формы IgA-нефропатии успешно лечатся циклофосфамидом (6 мес), дипиридамолом в дозе 400-600 мг/сут и варфарином - непрямым антикоагулянтом - в дозе 5 мг/сут (36 мес).
При связи рецидивов IgA-нефропатии с возможной инфекцией рекомендуются в первые сутки обострения 10-и дневные курсы антибиотиков (тетрациклин).
Иногда улучшение течения lgA-нефропатии имеет место после тонзиллэктомии.

Антибактериальную терапию необходимо применять только при доказанности ассоциации с инфекцией.
В других ситуациях лучше поискать удачи путем применения не столь аллергизирующих средств.
Кстати, при обнаружении в ткани почек (при иммуногистологическом исследовании) AT к вирусам отмечен неплохой эффект от применения интерферонов. У части больных с МзПГН имеет место стероидорезистентный НС, раннее повышение АД и быстрое возникновение азотемии. У таких больных необходимо применить схему лечения БПГН (см. выше).
При неосложненном течении острого гломерулонефрита в первые дни целесообразно полное исключение поваренной соли, ограничение жидкости, назначение аскорбиновой кислоты, кальция глюконата, при необходимости - коррекция электролитных расстройств.
И только при затянувшемся течении, стойкой АГ необходимо назначение ГКС, гипотензивных препаратов, диуретиков.
В первые дни заболевания оправдано назначение антибиотиков.

К сожалению, больные редко обращаются к врачу в первый день, а спустя неделю или две назначение антибиотиков теряет смысл.

Все вышесказанное - серьезные общепринятые положения, переходящие из одной монографии в другую.
Но все они ориентированы на высококвалифицированную специализированную нефрологическую клинику.
Но таких немного, подавляющее число врачей работают в неспециализированных лечебных учреждениях.

Естественно, что данное положение побуждало многих нефрологов искать приемлемую форму алгоритма ведения больных с ГН для практического врача.
Подобных предложений более чем достаточно.
Но все они в силу их неизбежной искусственности открыты для критики.
Мы предложим свой облегченный вариант схемы лечения ГН.

Настоящая часть материала для тех, кто сегодня наедине с больным, а нефрологический центр - «за тридевять земель». (В любом другом случае необходимо немедленно направить больного в специализированное отделение на консультацию и лечение!).

Мы принимаем условие: невозможность биопсии.
Итак, врач, впервые столкнувшийся с нефрологическим больным, может диагностировать один из следующих вариантов нефрологического заболевания (предлагаемая схема очень напоминает уточнения к схеме ВОЗ, но, как нам кажется, она проще):
- впервые выявленный (острый - по принятой схеме) нефритический синдром;
- впервые выявленный нефротический синдром;
- быстропрогрессирующий нефритический синдром;
- рецидивирующий нефритический синдром;
- рецидивирующий нефротический синдром.

За перечисленными синдромами может стоять ряд заболеваний.
Острый нефритический синдром.
Возможен ОГН, а также все названные выше формы ГН.
Вполне возможно, что за подобным нефритическим синдромом скрываются системные заболевания, также манифестирующиеся нефропатией.
Поскольку в большинстве случаев впервые выявленного нефритического синдрома быстрого снижения функции почек, как правило, не бывает, с активной терапией (тем более патогенетической) можно не спешить. Симптоматическая терапия вполне уместна.

Впервые выявленный НС - состояние гораздо более тревожное.
Если исключить ЛН, диагностировать который без биопсии чрезвычайно сложно, за таким синдромом могут скрываться все названные формы ГН, включая БПГН.
Тактика - активная непродолжительная патогенетическая терапия, поддержанная симптоматической.

Быстропрогрессирующий нефритический синдром.
Критерий тяжести - снижение функции почек - регистрируется не ранее чем через несколько недель.
Тактически правильно, не тратя времени на установление точного диагноза, начинать пульс-терапию (см. выше).

Рецидивирующие нефритический и нефротический синдромы наиболее вероятно могут быть вызваны любой формой ХГН.
Нужно помнить, что для МзПГН более характерен нефритический, а для МН и МзКГН - оба названных синдрома.
Если нет быстрого снижения функции почек, то начинать активное лечение уже в приемном покое необязательно. Можно понаблюдать за больным, выяснить его «прошлое», провести максимально возможное обследование. Чтобы больной не чувствовал себя «обездоленным», следует назначить симптоматическую терапию.

Описанные ситуации вполне реальны, и врач (не нефролог) может с ними сталкиваться. Мы дали рекомендации, но только для первых шагов.

Мы слишком серьезно воспринимаем нефрологические заболевания, чтобы позволить себе оправдывать столь упрощенный подход.
Больного необходимо направить в специализированное нефрологическое отделение (или амбулаторный нефрологический центр).
Тем более время не терпит при сниженной функции почек.

Несколько конкретных рекомендаций.
Первая. Если в наличии ГН 100% уверенности нет, то лечение ГКС и цитостатиками необходимо отложить.
При наличии НС лучше всего провести полновесную антикоагулянтную терапию с четким контролем за свертываемостью крови. Схема - 20 000 ЕД гепарина в сутки в две инъекции.
По окончании курса гепаринотерапии (обычно она продолжается не более 5 нед) перейти к продолжительному приему антиагрегантов (курантил). Если в течение 5-6 дней после начала курса отеки не уменьшаются, то стоит добавить диуретики - при отсутствии достаточного эффекта можно прибегнуть к плазмаферезу.
АГ требует адекватной гипотензивной терапии с учетом уже назначенных диуретиков.

Вторая. Условие то же, но снижена функция почек.
Если имеет место терминальная ПН - см. подраздел, посвященный лечению уремии.
На начальных этапах декомпенсации возможен эффект улучшения функции почек при назначении иАПФ в дозе по 0,005 г 2 раза в сутки per os. Можно достигнуть улучшения экскреторной функции почек, увеличения плазмотока, вазодилатации, нормализации МОК, обмена калия.

Третья. При уверенности в диагнозе ГН наличие НС - достаточное основание для назначения ГКС терапии, лучше «пульсом».
Если функция почек снижена, то вероятно наличие нефросклероза.
В таких случаях надежнее использовать цитостатики, также «пульсом».
Выраженность АГ - повод задуматься над механизмом последней.
В зависимости от преобладания ренинного или натриевого прессорного влияния выбирают терапию либо ингибиторами АПФ, либо натрийуретиками. При всех обстоятельствах показана терапия статинами курсами до 3-6 мес. (10 мг/24 ч).
Названное лечение заметно восстанавливает эндотелиальную дисфункцию, а также предупреждает формирование гломерулосклероза.
При скудном мочевом синдроме и АГ оправданы уже упомянутые ингибиторы АПФ, антиагреганты.

Четвертая. Если предшествующее обследование больного дало в руки установленный диагноз IgA-нефропатии с обнаруженными AT против вирусных антигенов, то можно попытаться провести кратковременный курс лечения реофероном.

Пятая. Представляется перспективным применение при любой форме ГН препаратов из группы ПГ. Как указывалось выше, целесообразно использование трехнедельной инфузии ПГЕ1 (апростадила).

Шестая. Если после назначения разных препаратов очевидного эффекта нет, то можно отпустить больного на 2-3 нед.
У трети пациентов симптомы заболевания начнут постепенно угасать, так как у какой-то части больных ремиссия наступает самопроизвольно, несмотря на лечение или его отсутствие.

Седьмая. При назначении ГКС и цитостатиков следует отдавать предпочтение методу пульс-терапии и избегать по возможности длительной многомесячной терапии указанными препаратами.

Применяемые пролонгированные схемы традиционной патогенетической терапии не влияют на длительность выживаемости больных гломерулонефритами, возможно лишь определенное улучшение качества жизни.

Инфекции, вызванные вирусами Коксаки, и др)

Системные заболевания: системная красная волчанка , васкулиты, болезнь Шёнлейна -Геноха, наследственный лёгочно-почечный синдром

Введение вакцин, сывороток

Токсические вещества (органические растворители, алкоголь, ртуть, свинец и др.)

Облучение и др.

Гломерулонефрит проявляется через 1-4нед. после воздействия провоцирующего фактора.

Проявления гломерулонефрита

• Кровь в моче - моча цвета «мясных помоев»
• Отёки лица (особенно век), а также стоп и голеней
• Повышение артериального давления
• Уменьшение количества выделяемой мочи, жажда
• Повышение температуры тела (редко)
• Отсутствие аппетита, тошнота, рвота, головная боль , слабость
• Прибавка массы тела
• Одышка

В зависимости от различных форм поражения клубочков могут преобладать те или иные проявления гломерулонефрита.

Острый гломерулонефрит развивается через 6-12 дней после перенесенной инфекции, обычно стрептококковой (ангина, тонзиллит , скарлатина), в том числе и кожной (пиодермия , импетиго).

При классическом циклическом течении острый гломерулонефрит характеризуется изменениями мочи (красная моча из-за примеси крови), отеками, уменьшением количества выделяемой мочи.

Диагностика

• Общий анализ мочи. В моче - эритроциты , лейкоциты , цилиндры, белок
• Удельный вес мочи нормальный или повышен
• Увеличение титра антител к стрептококку в крови (антистрептолизин-О , антистрептокиназа, антигиалуронидаза)
• Снижение содержания компонентов комплемента СЗ, С4 в сыворотке крови с возвращением к исходному уровню через 6-8 нед при постстрептококковом остром гломерулонефрите; при мембранопролиферативном гломерулонефрите эти изменения сохраняются пожизненно
• Содержание общего белка в сыворотке крови снижено, в протеинограмме - повышение а1- и а2-глобулинов
• Радиоизотопная ангиоренография
• Глазное дно
• Биопсия почек позволяет уточнить морфологическую форму хронического гломерулонефрита, его активность, исключить заболевания почек со сходной симптоматикой

Лечение гломерулонефрита

• Госпитализация в нефрологическое отделение
• Постельный режим
• Диета №7а: ограничение белков, соль ограничивают при отёках, артериальной гипертензии

Антибиотики (при остром постстрептококковом гломерулонефрите или наличии очагов инфекции)

Иммунодепрессанты и глюкокортикоиды неэффективны при постинфекционном, постстрептококковом остром гломерулонефрите.

Иммунодепрессивная терапия - глюкокортикоиды и цитостатики - при обострении хронического гломерулонефрита.

Глюкокортикоиды

показаны при мезангиопролиферативном хроническом гломерулонефрите и хроническом гломерулонефрите с минимальными изменениями клубочков. При мембранозном хроническом гломерлонефрите эффект нечёткий.

При мембранопролиферативном хроническом гломерулонефрите и фокально-сегментарном гломерулосклерозе глюкокортикоиды малоэффективны.

Преднизолон

назначают по 1 мг/кг/ сут внутрь в течение 6-8 нед с последующим быстрым снижением до 30 мг/сут (по 5 мг/нед), а затем медленным (2,5-1,25 мг/нед) вплоть до полной отмены.

Пульс-терапию преднизолоном проводят при высокой активности ХГН в первые дни лечения - по 1000 мг в/в капельно 1 р/сут 3 дня подряд. После снижения активности хронического гломерулонефрита возможно ежемесячное проведение пульс-терапии до достижения ремиссии.

Цитостатики

• циклофосфамид по 2-3 мг/кг/сут внутрь или в/м или в/в,
• хлорамбуцил по 0,1-0,2 мг/кг/сут внутрь,

в качестве альтернативных препаратов:

• циклоспорин - по 2,5-3,5 мг/кг/сут внутрь,
• азатиоприн по 1,5-3 мг/кг/сут внутрь)

они показаны при активных формах хронического гломерулонефрита с высоким риском прогрессирования почечной недостаточности, а также при наличии противопоказаний для назначения глюкокртикоидов, неэффективности или появлении осложнений при применении последних (в последнем случае предпочитают сочетанное применение, позволяющее снизить дозу глюкокортикоидов).

Пульс-терапия циклофосфамидом показана при высокой активности хронического гломерулонефрита либо в сочетании с пульс-терапией преднизолоном (или на фоне ежедневного приёма преднизолона), либо изолированно без дополнительного назначения преднизолона; в последнем случае доза циклофосфамида должна составлять 15 мг/кг (или 0,6- 0,75 г/м2 поверхности тела) в/в ежемесячно:

Многокомпонентные схемы лечения

Одновременное применение глюкокортикоидов и цитостатиков считают эффективнее монотерапии глюкокортикоидами. Общепринято назначать иммунодепрессивные препараты в сочетании с антиагрегантами, антикоагулянтами - так называемые многокомпонентные схемы:

• 3-компонентная схема (без цитостатиков): преднизолон 1 - 1,5 мг/кг/сут внутрь 4-6 нед, затем 1 мг/кг/сут через день, далее снижают на 1,25- 2,5 мг/нед до отмены + гепарин по 5000 ЕД 4 р/сут в течение 1 -2 мес с переходом на фениндион или ацетилсалициловую кислоту в дозе 0,25-0,125 г/сут, или сулодексид в дозе 250 ME 2 раза/сут внутрь + Дипиридамол по 400 мг/сут внутрь или в/в.
• 4-компонентная схема Кинкайд-Смит: преднизолон по 25-30 мг/сут внутрь в течение 1-2 мес, затем снижение дозы на 1,25-2,5 мг/нед до отмены + Циклофосфамид по 100-200 мг в течение 1 - 2 мес, затем половинная доза до достижения ремиссии (циклофосфамид можно заменить на хлорамбуцил или азатиоприн) + Гепарин по 5000 ЕД 4 р/сут в течение 1-2 мес с переходом на фениндион или ацетилсалициловую кислоту, или сулодексид + Дипиридамол по 400 мг/сут внутрь или в/в.
• Схема Понтичелли: начало терапии с преднизолона - 3 дня подряд по 1000 мг/сут, следующие 27 дней преднизолон 30 мг/сутки внутрь, 2-й мес - хлорамбуцил 0,2 мг/кг (чередование преднизолона и хлорбутина).
• Схема Стейнберга - пульс-терапия циклофосфамидом: 1000 мг в/в ежемесячно в течение года. В последующие 2 года - 1 раз в 3 мес. В последующие 2 года - 1 раз в 6 мес.

Антигипертензивная терапия: каптоприл по 50-100 мг/сут, эналаприл по 10-20 мг/сут, рамиприл по 2,5-10 мг/сут

Диуретики - гидрохлоротиазид, фуросемид, спиронолактон

Антиоксидантная терапия (витамин Е), однако убедительные доказательства её эффективности отсутствуют.

Гиполипидемические препараты (нефротический синдром): симвастатин, ловастатин, флувастатин, аторвастатин в дозе 10-60 мг/сут в течение 4-6 недс последующим снижением дозы.

Антиагреганты (в сочетании с глюкокортикоидами, цитостатиками, антикоагулянтами; см. выше). Дипиридамол по 400-600 мг/сут. Пентоксифиллин по 0,2-0,3 г/сут. Тиклопидин по 0,25 г 2 р/сут

Плазмаферез в сочетании с пульс-терапией преднизолоном и/или циклофосфамидом показан при высокоактивных хронических гломерулонефритах и отсутствии эффекта от лечения этими препаратами.

Хирургическое лечение. Трансплантация почки в 50% осложняется рецидивом в трансплантате, в 10% - реакцией отторжения трансплантата.

Лечение отдельных морфологических форм

Мезангиопролиферативный хронический гломерулонефрит

При медленно прогрессирующих формах, в т.ч. при IgA-нефрите, необходимости в иммунодепрессивной терапии нет. При высоком риске прогрессирования - глюкокортикоиды и/или цитостатики - 3- и 4-компонентные схемы. Влияние иммунодепрессивной терапии на отдалённый прогноз остаётся неясным.

Мембранозный хронический гломерулонефрит

Сочетанное применение глюкокортикоидов и цитостатиков. Пульс-терапия циклофосфамидом по 1000 мг в/в ежемесячно. У больных без нефротического синдрома и нормальной функцией почек - ингибиторы АПФ.

Мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный) хронический гломерулонефрит

Лечение основного заболевания. Ингибиторы АПФ. При наличии нефротического синдрома и снижении функций почек оправдана терапия глюкокртикоидами и циклофосфамидом с добавлением антиагрегантов и антикоагулянтов.

Хронический гломерулонефрит с минимальными изменениями

Преднизолон по 1 - 1,5 мг/кг в течение 4 нед, затем - по 1 мг/кг через день ещё 4 нед. Циклофосфамид или хлорамбуцил при неэффективности преднизолона или невозможности его отменить из-за рецидивов. При продолжающихся рецидивах нефротического синдрома - циклоспорин по 3-5 мг/кг/сут (детям по 6 мг/м2) 6-12 мес после достижения ремиссии.

Фокально-сегментарный гломерулосклероз

Иммунодепрессивная терапия недостаточно эффективна. Глюкокртикоиды назначают длительно - до 16-24 нед. Больным с нефротическим синдромом назначают преднизолон по 1 - 1,2 мг/кг ежедневно 3-4 мес, затем через день ещё 2 мес, затем дозу снижают вплоть до отмены. Цитостатики (циклофосфамид, циклоспорин) в сочетании с глюкокортикоидами.

Фибропластический хронический гломерулонефрит

При очаговом процессе лечение проводят согласно той морфологической форме, которая привела к его развитию. Диффузная форма - противопоказание к активной иммунодепрессивной терапии.

Лечение по клиническим формам проводят при невозможности выполнения биопсии почек.

• Латентная форма гломерулонефрита. Активная иммунодепрессивная терапия не показана. При протеинурии >1,5 г/сут назначают ингибиторы АПФ.
• Гематурическая форма гломерулонефрита. Непостоянный эффект от преднизолона и цитостатиков. Больным с изолированной гематурией и/или небольшой протеинурией - ингибиторы АПФ и дипиридамол.
• Гипертоническая форма гломерулонефрита. Ингибиторы АПФ; целевой уровень АД - 120-125/80 мм рт.ст. При обострениях применяют цитостатики в составе 3-компонентной схемы. Глюкокортикоиды (преднизолон 0,5 мг/кг/сут) можно назначать в виде монотерапии или в составе комбинированных схем.
• Нефротическая форма гломерулонефрита - показание к назначению 3- или 4-компонентной схемы
• Смешанная форма - 3- или 4-компонентная схема лечения.

Патогенетическое лечение хронического гломерулонефрита оказывает влияние на основной механизм развития заболевания - аутоиммунный воспалительный процесс и способно, таким образом, значительно повлиять на течение и прогноз ХГН.

Н. А. Мухин и И. Е. Тареева (1991), учитывая серьезность современной патогенетической терапии нефрита, возможность различных ее осложнений, рекомендуют перед началом лечения:

1. оценить тяжесть поражения почек и степень активности процесса;
2. обосновать диагноз обострения хронического нефрита;
3. оценить результаты предшествующего лечения;
4. решить деонтологические проблемы, связанные с полом и возрастом;
5. при возможности выполнения пункционной биопсии почек уточнить морфологический вариант гломерулонефрита.

Механизм действия средств патогенетической терапии изложен в гл. “Лечение острого гломерулонефрита”. Следует еще раз напомнить, что патогенетическое лечение оказывает влияние на повреждение базальной мембраны и мезангия иммунными комплексами и антителами; на выделение медиаторов воспаления и активность кининовой системы; на изменения внутрисосудистой коагуляции; на функцию фагоцитоза.

4.1. Лечение глюкокортикоидамн

Показаниями для глюкокортикоидной терапии являются:

• нефротическая форма хронического гломерулонефрита длительностью не более 2 лет; при этом лучшие результаты наблюдаются при редких рецидивах нефротического синдрома, худшие - при непрерывно персистирующей активности нефрита;
• латентная форма хронического гломерулонефрита (форма с изолированным мочевым синдромом) длительностью не более 2 лет в стадии обострения с выраженной протеинурией и тенденцией к развитию нефротического синдрома.

Глюкокортикоиды наиболее эффективны при следующих морфологических вариантах хронического гломерулонефрита: “минимальные” изменения, мембранозный гломерулонефрит, мезан-гиопролиферативный и мезангиомембранозный гломерулонефрит. Они также более эффективны при гиповолемическом варианте нефротического синдрома с высокой активностью ренина плазмы (И. Е. Тареева, 1995). Глюкокортикоиды не эффективны при мезангиокапиллярном, пролиферативно-фибропластическом гломерулонефрите и фокально-сегментарном гломерулосклерозе и дают небольшой эффект при пролиферативно-мембранозном гломерулонефрите.

Н. А. Мухин и И. Е. Тареева (1991) считают, что оптимальным является назначение преднизолона в дозе 1 мг/кг ежедневно в течение 2 месяцев с постепенным медленным снижением дозы и переходом на поддерживающую терапию.

Согласно данным М. Я. Ратнер и Л. С. Бирюковой (1992), суточная доза преднизолона составляет 60-80 мг, курс лечения длится от 4-8 недель до 3-6 месяцев. Начинают лечение с 10-20 мг в сутки, затем в течение 4-6 дней дозу увеличивают до оптимальной суточной. В такой дозе лечение продолжается 3-4 недели, после чего препарат постепенно отменяют, уменьшая его дозу на 1 / 2 -1таблетку (2.5-5 мг) каждые 2-3 дня. Курс лечения при необходимости повторяют через 3-6-12 месяцев. Дозы преднизолона менее 50 мг в сутки малоэффективны.

При высокой активности хронического гломерулонефрита, резко выраженных явлениях нефротического синдрома, быстро прогрессирующем течении показана пульс-терапия метилпреднизолоном (метипредом, солумедролом) - ежедневно внутривенно капельно вводится 1000 мг препарата в течение 3 дней с последующим переходом на дозу преднизолона, которую больной получал до пульс-терапии.

При лечении глюкокортикоидами следует помнить и вовремя диагностировать побочные действия препаратов (см. гл. “Лечение бронхиальной астмы”).

Глюкокортикоиды противопоказаны при гипертонической и смешанной формах хронического гломерулонефрита, при хроническом нефрите в стадии ХПН.

4.2. Лечение цитостатиками

Показания для лечения цитостатиками:

• нефротическая форма хронического гломерулонефрита при отсутствии эффекта от лечения глюкокортикондами, а также при развитии побочных явлений глюкокортикоидной терапии или при развитии глюкокортикоидной зависимости; добавление в этих случаях к преднизолону цитостатиков позволяет снизить дозу преднизолона и, следовательно, уменьшить выраженность его побочный явлений и преднизолонозависимость;
• смешанная форма хронического гломерулонефрита (сочетание нефротического синдрома и выраженной артериальной гипертензии).

Цитостатики эффективны при тех же морфологических вариантах, что и преднизолон, и кроме того, при мезангиокапиллярном варианте, при котором от преднизолона эффекта нет.

Т. Н. Краснова и Е. М. Шилов (1993) отметили положительный результат лечения цитостатикамн при фокально-сегментарном гломерулонефрите (гломерулосклероз начинается исключительно в юкстамедуллярных нефронах, в процесс вовлекаются отдельные клубочки - фокальные изменения, в них склерозируются отдельные сегменты сосудистого пучка - сегментарные изменения) у 66% больных. Положительные результаты получены даже при фибропластическом гломерулонефрите.

Применяются следующие цитостатики: антиметаболиты (имуран, азатиоприн, 6-меркаптопурин), алкилирующие агенты (хлорбутин, лейке ран, циклофосфамид), циклоспорин (сандиммун).

Азатиоприн (имуран ) и меркаптопурин назначают по 2-3 мг на 1 кг массы больного (150-200 мг в сутки), циклофосфамид - по 1.5-2 мг/кг (100-150 мг в сутки), лейкеран - по 0.2 мг/кг в течение 4-8-10 недель. В дальнейшем рекомендуется поддерживающая терапия в суточной дозе, равной 1 / 2 или Уз этой дозы, на протяжении 6-12 месяцев.

При лечении цитостатикамн возможны тяжелые осложнения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, геморрагический цистит, азооспермия.

Для уменьшения побочных явлений цитостатики рекомендуется назначать в сочетании с преднизолоном (20-30 мг в сутки) и со средствами, усиливающими лейкопоэз (нуклеиновокислый натрий, лейкоген, пентоксил).

М. Я. Ратнер (1978, 1980) рекомендует следующие дозы цитостатиков при комбинированной терапии с преднизолоном: 30 мг преднизолона + 0.15-0.2 мг/кг хлорбутина или 30 мг преднизолона + 1.0-2.5 мг/кг азатиоприна или 30 мг преднизолона + 1.5-2.5 мг/кг циклофосфамида.

Сочетанное применение умеренных доз преднизолона с цитостатиками по эффективности не уступает массивной кортикостероидной терапии и имеет преимущества по сравнению с последней: меньше выражены побочные действия препаратов, ремиссии более стойкие, рецидивы возникают реже, наблюдаются лучшие результаты ближайших исходов хронического гломерулонефрита.

В последние годы для лечения наиболее тяжелого и быстро прогрессирующего нефротического варианта гломерулонефрита применяется пульс-терапия сверхвысокими дозами циклофосфамида. Препарат вводится внутривенно капельно по 10-20 мг/кг 1 раз в 4 недели.

В 1994 г Т. Н. Краснова, Е. М. Шилов, И. Е. Тареева опубликовали результаты лечения этим методом 44 больных нефротической формой хронического гломерулонефрита. Пульс-терапия циклофосфамидом была эффективна у 59% больных, в том числе у половины пациентов, резистентных к традиционным методам лечения. 89% больных хорошо перенесли лечение. Хороший отдаленный результат наблюдается у больных с нормальным уровнем креатинина и длительностью болезни не более 2 лет. Хороший эффект получен при мембранозном, мезангиопролиферативном и мезангиокапиллярном нефрите, менее выражен эффект при фокально-сегментарном гломерулярном склерозе и фибропластическом гломерулонефрите. Для достижения положительного терапевтического эффекта необходимо длительное лечение (не менее 6 г циклофосфамида в течение 6 месяцев и более). Недостаточное по продолжительности лечение резко ухудшает прогноз, особенно у больных с повышенным уровнем креатинина.

С. Ponticelli (1984) предложил следующую схему приема глюкокортикоидов и цитостатиков (в чередовании). В течение первых трех дней первого месяца лечения внутривенно вводится метил-преднизолон по 1 г, в последующие 27 дней метилпреднизолон применяется внутрь в суточной дозе 0.4 мг/кг, т.е. 28 мг при массе тела 70 кг; второй месяц больной принимает только хлорамбуцил (лейкеран) в дозе 0.2 мг/кг, т.е. 14 мг препарата при массе тела 70 кг.

И. Е. Тареева (1995) предлагает использовать следующую сочетанную схему пульс-терапии: в первый день внутривенно капельно вводится 800-1200 мг циклофосфамида и 1000 мг метилпреднизолона, в течение двух последующих дней - только метилпреднизолон.

В последние годы для лечения нефротического варианта хронического гломерулонефрита стали применять иммунодепрессант циклоспорин (сандиммун). Препарат снижает продукцию интерлейкина-2 и других цитокинов активированными Т-лимфоцитами. Назначается циклоспорин в дозе 5-7 мг/кг в сутки (D. Faulds, 1993). Препарат более эффективен при нефротическом синдроме с минимальным типом морфологических изменений, чем при фокально-сегментарном гломерулосклерозе и мембранозном нефрите. При почечной недостаточности лечение циклоспорином не рекомендуется.

Циклоспорин рассматривается как препарат второго ряда и назначается при рефрактерности заболевания к остальным методам лечения. Циклоспорин дает ряд побочных эффектов (гипертрихоз, гиперплазия, повышение уровня креатинина в крови), для предупреждения которых рекомендуется мониторинг уровня препарата в крови.

4.3. Лечение антикоагулянтами н антиагрегантами

Гепарин уменьшает внутрисосудистую гемокоагуляцию, агрегацию тромбоцитов, обладает противовоспалительным, антидепрессантным и диуретическим действием, способен понижать АД. Показания к назначению гепарина:

• нефротическая форма хронического гломерулонефрита (при клубочковой фильтрации не менее 35 мл/мин) при отсутствии эффекта от лечения глюкокортикоидами и цитостатиками;
• хронический гломерулонефрит с выраженными отеками, умеренной артериальной гипертензией (АД не выше 160/90 мм рт. ст.), а также при начинающейся почечной недостаточности;
• наклонность к тромбозам при хроническом гломерулонефрите.

Гепарин вводится под кожу живота по 5000-10,000 ЕД 4 раза в день в течение 6-8 недель с последующим постепенным снижением дозы и отменой препарата. Лечение гепарином проводится под контролем времени свертывания крови (не следует стремиться к увеличению его более чем в 2 раза по сравнению с исходной величиной).

После лечения гепарином можно использовать антикоагулянты непрямого действия (фенилин, пелентан и др.) в дозе, поддерживающей протромбиновый индекс на уровне 50-60% в течение 1-2 месяцев. Гораздо чаще используются антиагреганты, наиболее часто курантил в суточной дозе 225-400 мг (возможно повышение суточной дозы до 600-800 мг), длительность курса - 8-12 месяцев и более. Курантил можно назначать практически при всех формах хронического гломерулонефрита, кроме гематурической.

Противопоказаниями к назначению антикоагулянтов и антиагрегантов являются геморрагические диатезы, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Гепарин противопоказан при клубочковой фильтрации менее 35 мл/мин.

4.4. НПВС

НПВС ингибируют почечную циклооксигеназу и уменьшают синтез про воспалительных простагландинов, снижают обеспечение воспалительного очага энергией, обладают мягким иммунодепрессантным эффектом, уменьшают агрегацию тромбоцитов и отложение фибрина в клубочковых капиллярах, снижают проницаемость базальной мембраны, что значительно уменьшает протеинурию.

Наряду с указанными положительными эффектами НПВС снижают клубочковую фильтрацию, почечный плазмоток, уменьшают экскрецию натрия с мочой и повышают АД (М. Я. Ратнер, 1978; С. И. Рябов, 1980). В связи с этим показания к лечению НПВС при нефритах значительно сузились.

НПВС эффективны при минимальных и пролиферативных изменениях в почечных клубочках, протекающих с умеренно выраженным нефротическим синдромом.

Показания к назначению НПВС при ХГН:

• латентная форма хронического гломерулонефрита с протеинурией от 0.3 до 0.5 г в сутки с умеренной эритроцитурией при сохраненной функции почек и нормальном АД;
• нефротическая форма хронического гломерулонефрита, умеренно выраженная (содержание общего белка в крови не менее 55 г/л, альбуминов не менее 30 г/л), когда в течение короткого времени желательно снизить протеинурию или невозможно провести лечение глюкокортикоидами и цитостати-ками; при этом не должно быть больших отеков.

Индометацин вначале назначается в суточной дозе 50 мг (1 таблетка по 0.025 г 2 раза в день после еды), затем каждые 4 дня доза увеличивается на 25 мг в сутки и доводится до 150 мг в сутки. При снижении клубочковой фильтрации до величины меньше 40 мл в минуту и повышении содержания в крови креатинина индометацин немедленно отменяют. Индометацин желательно запивать молоком для уменьшения явлений повреждения слизистой оболочки желудка.

Вместо индометацина можно применять бруфен (ибупрофен), он меньше раздражает желудок. Начальная доза бруфена составляет 400 мг в сутки (1 таблетка по 0.2 г 2 раза в день), затем доза увеличивается на 200 мг 1 раз в 4 дня и доводится до 1200 мг в сутки.

Лечение индометацином или бруфеном в максимальных дозах проводят в течение 3-6 недель, затем, если протеинурия снижается более чем в 10 раз по сравнению с исходной, дозу препарата снижают (отменяют 1 таблетку каждые 3-6 дней), доведя до 1-2 таблеток в день. Если на этой дозе протеинурия не возрастает, то ее можно принимать несколько месяцев. Если через 4-6 месяцев от момента достижения минимальной дозы протеинурия не увеличивается, то препарат принимают через день.

НПВС часто вызывают побочные эффекты: развитие эрозивного гастрита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, артериальной гипертензии (см. гл. “Лечение ревматоидного артрита”).

При появлении этих осложнений лечение прекращается. При лечении НПВС необходимо контролировать АД, уровень креатинина в крови, величину протеинурии, клубочковую фильтрацию. НПВС противопоказаны больным ХГН с выраженным отечным синдромом, артериальной гипертензией, почечной недостаточностью.

4.5. Лечение аминохинолиновыми соединениями

Препараты 4-аминохинолинового ряда (резохин, делагил, хлорохин, плаквенил) оказывают умеренное иммунодепрессантное действие, стабилизируют лизосомальные мембраны, уменьшают выход из лизосом протеолитических ферментов, ингибируют синтез провоспалительных простагландинов, уменьшают агрегацию тромбоцитов.

Показанием к назначению аминохинолиновых соединений является хронический гломерулонефрит с изолированным мочевым синдромом.

Обычно назначают делагил в таблетках по 0.25 г или плаквенил в таблетках по 0.2 г по 1 таблетке 1 раз в день длительно (8-12 месяцев и более). В ходе лечения необходимо контролировать анализ крови (возможна лейкопения), исследовать преломляющие среды глаза щелевой лампой и состояние сетчатки офтальмоскопией (возможна ее дегенерация).

4.6. Пассивная иммунотерапия анти-HLA-антителами

Пассивная иммунотерапия анти-НLA-антителами также оказывает иммунодепрессантное действие, при этом уменьшаются количество В-лимфоцитов и продукция противопочечных аутоантител, значительно увеличивается диурез, снижается протеинурия, проявляется также иммунорегулирующий эффект.

Показаниями к пассивной иммунотерапии анти-НLA-антителами являются нефротическая форма хронического гломерулонефрита и нефротический синдром другого гене за. В качестве лечебного препарата, содержащего анти-НLA-антитела, используется сыворотка, полученная от женщин, сенсибилизация которых к HLA-антигенам явилась результатом предшествующих беременностей, несовместимых по системе HLA. Курс лечения состоит из 2-4 внутривенных введений плазмы, каждое объемом не более 225 мл.

4.7. Эфферентная терапия

При тяжелых обострениях хронического гломерулонефрита, высокой активности воспалительного процесса применяются методы эфферентной терапии: плазмаферез и гемосорбция.

Плазмаферез проводят 1-2 раза в неделю с изъятием за один сеанс 1 1 / 2 -2 л плазмы. Плазмаферез способствует значительному снижению содержания иммунных комплексов, иммуноглобулинов, медиаторов воспаления. Противопоказаниями к плазмаферезу являются сердечно-сосудистая недостаточность, анемия, тромбоцитопения с геморрагическим синдромом.

Гемосорбция способствует дезинтоксикации организма и в определенной степени вызывает иммунодепрессантный эффект. Проводится 1-2 раза в неделю.

4.8. Комбинированная терапия

При тяжелых формах ХГН (мембранозный, пролиферативномембранозный), резистентных к лечению вышеизложенными методами, упорном нефротическом синдроме, быстропрогрессирующем гломерулонефрите рекомендуется четырехкомпонентная комбинированная терапия, состоящая из цитостатика, антикоагулянта, антиагреганта и преднизолона. Эта терапия особенно эффективна при нефротически-гипертонической форме ХГН: положительный эффект наблюдается у 50% больных.

• цитостатики (имуран или циклофосфамид) - 2-3 мг/кг в сутки;
• преднизолон - 20-40 мг в сутки; в последнее время рекомендуется включение больших доз преднизолона - 60-100 мг в сутки в течение 6-8 недель с последующим снижением дозы;
• гепарин - 20,000 ЕД в сутки;
• курантил - 400-600 мг в сутки.

Лечение в названных оптимальных дозах продолжается в течение 6-8 недель с последующим постепенным снижением доз компонентов схемы. Вместо циклофосфамида можно включить лейкеран в дозе 0.2 мг/кг в сутки.

Метод комбинированной терапии способствует значительному улучшению при мезангиопролиферативном гломерулонефрите, а также при фибропластических изменениях в клубочках. Этот метод эффективен при нефротической и смешанной формах и неэффективен при гипертонической.

С целью сокращения агрессивных иммунных реакций при гломерулонефрите применяют цитостатики, которые угнетают деление клеток и, таким образом, прекращают выработку аутоантител. Их принимают курсами вместе с глюкокортикоидами, что оказывает более пагубное влияние на возбудителя. Назначают именно эти препараты, потому как гломерулонефрит относится к воспалительным и аутоиммунным заболеваниям, развитие которого вызывает микроорганизм, провоцирующий синтез аутоантител, поражающих свой же организм.

Терапия цитостатиками должна проводиться под строгим контролем показателей крови.

Что такое цитостатики?

Иммунодепрессанты относятся к противоопухолевым препаратам, но их применение для лечения расширилось. Цитостатики влияют на клетку, а именно на ее внутренний состав, уничтожая ту часть, которая отвечает за размножение. Таким образом, клетка погибает без деления, и агрессивный процесс прекращается. Они нужны при гломерулонефрите для угнетения антител, которые выработались к эпителию клубочков нефронов.

Но эти препараты влияют и на собственные ткани, таким образом, угнетая иммунитет, а также деление клеток костного мозга и эпителия. Поэтому применение этих средств чревато обострением хронических заболеваний и присоединением вторичной инфекции. Влияние препаратов на лимфатическую систему ведет к нарушению выведения продуктов обмена. Поэтому есть мнение, что цитостатики имеют позитивный эффект наряду с побочными действиями.

Когда они применяются?

Препараты этой группы назначаются при почечной гипертонии.

• Острое и хроническое течение гломерулонефрита.
• Отсутствие эффекта от терапии препаратами группы глюкокортикоидов и антибиотиков.
• Первая и вторая стадии хронической почечной недостаточности.
• Длительный рецидивирующий нефрит.
• Системные аутоиммунные заболевания.
• Нефротический синдром и гипертония.

Популярные фармпрепараты

К цитостатикам при гломерулонефрите относятся:

• «Имуран»;
• «Лейкеран»;
• «Циклофосфамид»;
• «Азатиоприн»;
• «Меркаптопурин»;
• «Миелосан»;
• «Аминоптерин».

С чем совмещают при гломерулонефрите?

Цитостатики комбинируются с Преднизолоном.

Для лечения гломерулонефрита используют комбинацию глюкокортикоидов и цитостатиков. Показанием к применению этих средств является отсутствие эффекта от изолированной антибиотикотерапии и глюкокортикоидов. Применяют «Циклофосфамид» в дозе 180-220 мг/сутки и «Преднизолон» 300 мг/сутки. А также используют совмещение «Лейкерана» 10-20 мг/сутки и «Преднизолона» 200 мг/сутки.

Глюкокортикоиды отличаются противовоспалительным, иммунодепрессивным, противошоковым, сосудосуживающим действием, а цитостатики их дополняют.

Значительных результатов в лечении гломерулонефрита достиг метод пульс-терапии. Такое лечение основано на том, что за короткое время пациенту вводят высокие дозы препаратов, тем самым глубоко поражая агрессивные клетки. С помощью ударного влияния на микроорганизмы хронический гломерулонефрит прекращает прогрессировать, и вероятность развития хронической почечной недостаточности значительно уменьшается.