Гепатит C (вирусный гепатит C, ВГС, Hepatitis С). Эффективные препараты для лечения вирусного гепатита с Кто находится в зоне риска по заражению ВГС

Сотни поставщиков везут лекарства от гепатита С из Индии в Россию, но только M-PHARMA поможет вам купить софосбувир и даклатасвир и при этом профессиональные консультанты будут отвечать на любые ваши вопросы на протяжении всей терапии.

Гепатитами называют острые и хронические воспалительные заболевания печени, носящие не очаговый, а распространенный характер. У разных гепатитов способы заражения различные, отличаются они также по скорости прогрессирования болезни, клиническим проявлениям, способам и прогнозам терапии. Даже симптоматика у различных видов гепатитов разная. Причем одни симптомы проявляются сильнее, чем другие, что определяется видом гепатита.

Главные симптомы

Желтушность. Симптом встречается часто и обусловлен тем, что в кровь больного при повреждениях печени попадает билирубин. Кровь, циркулируя по организму, разносит его по органам и тканям, окрашивая их в желтый цвет.
Появление боли в районе правого подреберья. Возникает она из-за увеличения размеров печени, приводящих к появлению болей, которые бывают тупыми и длительными или же носят приступообразный характер.
Ухудшение самочувствия, сопровождаемое повышением температуры, головными болями, головокружением, расстройством пищеварения, сонливостью и вялостью. Все это следствие действия на организм билирубина.

Гепатиты острые и хронические

Гепатиты у больных имеют острую и хроническую формы. В острой форме они проявляются в случае вирусного поражения печени, а также, если имело место отравление разными видами ядов. При острых формах течения болезни состояние больных быстро ухудшается, что способствует ускоренному развитию симптомов.

При такой форме заболевания вполне возможны благоприятные прогнозы. За исключением ее превращения в хроническую. В острой форме болезнь легко диагностируется и проще лечится. Невылеченный острый гепатит легко развивается в хроническую форму. Иногда при сильных отравлениях (например, алкоголем) хроническая форма возникает самостоятельно. При хронической форме гепатитов происходит процесс замещения соединительной тканью клеток печени. Выражен он слабо, идет медленно, а потому иногда остается недиагностированным до момента возникновения цирроза печени. Хронический гепатит лечится хуже, да и прогноз его излечения менее благоприятный. При остром течении заболевания значительно ухудшается самочувствие, развивается желтушность, появляется интоксикация, снижается функциональная работа печени, в крови увеличивается содержание билирубина. При своевременном выявлении и эффективном лечении гепатитов в острой форме пациент чаще всего выздоравливает. При продолжительности заболевания более шести месяцев гепатиты переходят в хроническую форму. Хроническая форма болезни приводит к серьезным нарушениям в организме - увеличиваются селезенка и печень, нарушается метаболизм, возникают осложнения в виде цирроза печени и онкологических образований. Если у больного пониженный иммунитет, схема терапии подобрана неправильно или имеется алкогольная зависимость, то переход гепатита в хроническую форму угрожает жизни пациента.

Разновидности гепатитов

Гепатит имеет несколько видов: А, B, C, D, E, F, G, их называют еще вирусными гепатитами, так как причиной их возникновения является вирус.

Гепатит А

Эту разновидность гепатита называют еще болезнью Боткина. Она имеет инкубационный период, длящийся в течение от 7 дней и до 2 месяцев. Ее возбудитель - РНК-вирус - может передаваться от больного человека здоровому при помощи некачественных продуктов и воды, контакта с бытовыми предметами, которыми пользовался больной. Гепатит А возможен в трех формах, их подразделяют по силе проявления заболевания:

при острой форме с желтухой серьезно повреждается печень;
при подострой без желтухи можно говорить о более легком варианте болезни;
при субклинической форме можно даже не заметить симптомов, хотя зараженный является источником вируса и способен заражать других.

Гепатит В

Эту болезнь называют еще сывороточным гепатитом. Сопровождается увеличением печени и селезенки, появлением болей в суставах, рвоты, температуры, поражением печени. Протекает либо в острой, либо в хронической формах, что определяется состоянием иммунитета заболевшего. Пути заражения: во время инъекций с нарушением санитарных правил, половых контактов, во время переливания крови, применения плохо продезинфицированных мединструментов. Длительность инкубационного периода 50 ÷ 180 дней. Заболеваемость гепатитом В снижается при использовании вакцинации.

Гепатит С

Данный вид болезни относится к наиболее тяжелым заболеваниям, так как часто сопровождается циррозом или раком печени, приводящим впоследствии к смертельному исходу. Заболевание плохо поддается терапии, и более того, переболев один раз гепатитом С, человек повторно может подвергнуться заражению этим же недугом. Излечить ВГС непросто: после заболевания гепатитом С в острой форме 20% заболевших выздоравливают, а у 70% больных организм самостоятельно не в состоянии излечиться от вируса, и заболевание становится хроническим. Установить причину, по которой одни излечиваются сами, а другие нет, пока не удалось. Хроническая форма гепатита С сама не исчезнет, в потому нуждается в проведении терапии. Диагностику и лечение острой формы ВГС проводит врач-инфекционист, хронической формы заболевания - гепатолог или гастроэнтеролог. Заразиться можно во время переливания плазмы или крови от зараженного донора, при использовании некачественно обработанных мединструментов, половым путем, а больная мать передает инфекцию ребенку. Вирус гепатита С (ВГС) стремительно распространяется по миру, число больных уже давно превысило полторы сотни миллионов человек. Ранее ВГС плохо поддавался терапии, но теперь заболевание можно вылечить, используя современные антивирусники прямого действия. Только терапия эта достаточно дорогостояща, а потому по карману далеко не каждому.

Гепатит D

Этот вид гепатита D возможен только при коинфекции с вирусом гепатита В (коинфекция - случай заражения одной клетки вирусами различных видов). Его сопровождает массовое поражение печени и острое течение болезни. Пути заражения - попадание вируса болезни в кровь здорового человека от вирусоносителя или заболевшего человека. Инкубационный период тянется 20 ÷ 50 дней. Внешне течение болезни напоминает гепатит В, но форма его более тяжелая. Может стать хроническим, перейдя потом в цирроз. Возможно проведение вакцинации, аналогичной применяемой при гепатите В.

Гепатит Е

Слегка напоминает гепатит А течением и механизмом передачи, так как точно также передается через кровь. Его особенностью является возникновение молниеносных форм, вызывающих смертельный исход за срок, не превышающий 10 дней. В остальных случаях его удается эффективно излечивать, да и прогноз на выздоровление чаще всего благоприятный. Исключением может быть беременность, так как риск потерять ребенка приближается к 100%.

Гепатит F

Этот вид гепатита исследован пока недостаточно. Известно только, что болезнь вызывается двумя разными вирусами: один выделили из крови доноров, второй обнаружили в фекалиях больного, получившего гепатит после переливания крови. Признаки: появление желтухи, лихорадки, асцита (скопления жидкости в брюшной полости), увеличение размеров печени и селезенки, возрастание уровней билирубина и печеночных ферментов, возникновение изменений в моче и кале, а также общая интоксикация организма. Результативных методов терапии гепатита F пока не разработано.

Гепатит G

Эта разновидность гепатита похожа на гепатит С, но не столь опасна, так как не способствует возникновению цирроза и рака печени. Цирроз может появиться только в случае коинфекции гепатитов G и С.

Диагностика

Вирусные гепатиты по своей симптоматике похожи один на другой, точно также как и на некоторые иные вирусные инфекции. По этой причине точно установить диагноз у заболевшего бывает затруднительно. Соответственно для уточнения вида гепатита и правильного назначения терапии требуются лабораторные анализы крови, позволяющие выявить маркеры - показатели, индивидуальные для каждого вида вируса. Выявив наличие таких маркеров и их соотношение, можно определить стадию заболевания, его активность и возможный исход. С целью отслеживания динамики процесса, спустя промежуток времени обследования повторяют.

Как лечат гепатит С

Современные схемы лечения хронических форм ВГС сводятся к комбинированной противовирусной терапии, включающей антивирусники прямого действия типа софосбувира, велпатасвира, даклатасвира, ледипасвира в различных сочетаниях. Иногда для усиления эффективности к ним добавляются рибавирин и интерфероны. Такое сочетание действующих веществ останавливает репликацию вирусов, спасая печень от их разрушительного воздействия. Подобная терапия обладает рядом недостатков:

Стоимость лекарств для борьбы с вирусом гепатита высока, приобрести их сможет далеко не каждый.
Прием отдельных препаратов сопровождается неприятными побочными эффектами, в том числе повышением температуры, тошнотой, диареей.

Продолжительность лечения хронических форм гепатита занимает от нескольких месяцев до года в зависимости от генотипа вируса, степени поражения организма и используемых препаратов. Поскольку гепатит С в первую очередь поражает печень, пациентам требуется соблюдать строгую диету.

Особенности генотипов ВГС

Гепатит С относится к числу наиболее опасных вирусных гепатитов. Заболевание вызывается РНК-содержащим вирусом, получившим название Flaviviridae. Вирус гепатита С называют еще «ласковый убийца». Столь нелестный эпитет он получил из-за того, что на начальном этапе болезнь не сопровождается вообще никакими симптомами. Отсутствуют признаки классической желтухи, нет и болезненности в районе правого подреберья. Выявить наличие вируса удается не ранее, чем через пару месяцев после инфицирования. А до этого полностью отсутствует реакция иммунной системы и в крови невозможно обнаружить маркеры, а потому и провести генотипирование нет возможности. К особенности ВГС относится также то, что после попадания в кровь в процессе размножения вирус начинает стремительно мутировать. Такие мутации мешают иммунной системе зараженного подстраиваться и бороться с болезнью. В результате болезнь может несколько лет протекать без всяких симптомов, вслед за чем почти срезу появляется цирроз или злокачественная опухоль. Причем в 85% случаев заболевание из острой формы переходит в хроническую. У вируса гепатита С есть важная особенность – разнообразие генетического строения. Фактически гепатит С является совокупностью вирусов, классифицируемых в зависимости от вариантов их строения и подразделяемых на генотипы и подтипы. Генотип - это сумма генов, кодирующих наследственные признаки. Пока медицине известны 11 генотипов вируса гепатита С, имеющих собственные подтипы. Генотип обозначают цифрами от 1 до 11 (хотя в клинических исследованиях используют в основном генотипы 1 ÷ 6), а подтипы, используя буквы латинского алфавита:

1a, 1b и 1с;
2a, 2b, 2с и 2d;
3a, 3b, 3с, 3d, 3e и 3f;
4a, 4b, 4с, 4d, 4e, 4f, 4h, 4i и 4j;

В разных странах генотипы ВГС распространены по-разному, например, в России наиболее часто можно встретить с первого по третий. От разновидности генотипа зависит тяжесть протекания болезни, они определяют схему терапии, ее продолжительность и результат лечения.

Как по планете распространены штаммы ВГС

По территории земного шара генотипы гепатита С распространены разнородно, причем чаще всего можно встретить генотипы 1, 2, 3, а по отдельным территориям это выглядит так:

в Западной Европе и в ее восточных регионах наиболее часто встречаются генотипы 1 и 2;
в США - подтипы 1a и 1b;
в северной части Африки самым распространенным является генотип 4.

В зоне риска возможного заражения ВГС находятся люди с заболеваниями крови (опухоли кроветворной системы, гемофилия и др.), а также больные, лежащие на излечении в отделениях диализа. Наиболее распространенным по странам мира считается генотип 1 - на его долю приходится ~50% от общего числа заболевших. На втором месте по распространенности - генотип 3 с показателем чуть больше 30%. Распространение ВГС по территории России имеет существенные отличия от мирового или европейского вариантов:

на генотип 1b приходится ~50% случаев;
на генотип 3a ~20%,
гепатитом 1a заражены ~10% больных;
гепатит с генотипом 2 обнаружен у ~5% зараженных.

Но не только от генотипа зависят трудности терапии ВГС. На результативность лечения оказывают влияние еще и следующие факторы:

возраст пациентов. Шанс на излечение у молодых значительно выше;
женщинам вылечиться проще, чем мужчинам;
немаловажна степень повреждения печени - благоприятность исхода выше при меньшем ее повреждении;
величина вирусной нагрузки - чем меньше в организме вирусов на момент начала лечения, тем эффективнее терапия;
вес больного: чем он выше тем сильнее усложняется лечение.

Потому и схему терапии выбирает лечащий врач, основываясь на вышеперечисленных факторах, генотипировании и рекомендациях EASL (Европейской ассоциации, занимающейся болезнями печени). Свои рекомендации EASL постоянно поддерживает в актуальном состоянии и по мере появления новых эффективных препаратов для лечения гепатита С корректирует рекомендуемые схемы терапии.

Кто находится в зоне риска по заражению ВГС?

Как известно вирус гепатита С передается через кровь, а потому с наибольшей вероятностью заразиться могут:

пациенты, которым делают переливание крови;
больные и клиенты в стоматологических кабинетах и медучреждених, где ненадлежащим образом стерилизуют мединструменты;
из-за нестерильных инструментов может оказаться опасным посещение маникюрного и косметического салонов;
от плохо обработанных инструментов могут пострадать также любители пирсинга и татуировок,
велик риск инфицирования у тех, кто употребляет наркотики из-за многократного употребления нестерильных игл;
плод может инфицироваться от матери, зараженной гепатитом С;
при половом акте инфекция также может попасть в организм здорового человека.

Чем лечат гепатит С?

Вирус гепатита С не зря считали «ласковым» вирусом-убийцей. Он способен годами не проявлять себя, после чего внезапно обнаружиться в виде осложнений, сопровождаемых циррозом или раком печени. А ведь диагноз ВГС поставили более чем 177 млн. человек в мире. Лечение, которое применяли до 2013 г., сочетавшее инъекции инетрферона и рибавирин, давало больным шанс на исцеление, не превышавший 40-50%. Да к тому же сопровождалось оно серьезными и мучительными побочными эффектами. Ситуация изменилась летом 2013 г. после того, как фармгигантом из США Gilead Sciences было запатентовано вещество софосбувир, выпускавшееся в виде препарата под брендом Sovaldi, в состав которого входило 400 мг лекарственного средства. Он стал первым противовирусным препаратом прямого действия (ПППД), предназначенным для борьбы с ВГС. Итоги клинических испытаний sofosbuvir порадовали медиков результативностью, которая достигала в зависимости от генотипа величины 85 ÷ 95%, при этом продолжительность курса терапии по сравнению с лечением интерферонами и рибавирином сократилась более чем вдвое. И, хотя запатентовала софосбувир фармкомпания Gilead, синтезирован он был в 2007 г. Майклом София, работником компании Pharmasett, приобретенной впоследствии Gilead Sciences. От фамилии Майкла синтезированное им вещество получило название sofosbuvir. Сам же Майкл София вместе с группой ученых, сделавших ряд открытий, раскрывших природу ВГС, что позволило создать эффективный препарат для его лечения, получил премию Ласкера-Дебейки по клиническим медицинским исследованиям. Ну а прибыль от реализации нового эффективного средства почти вся в основном досталась Gilead, установившей на Совалди монопольно высокие цены. Тем более, что свою разработку компания защитила спецпатентом, согласно которому Gilead и некоторые ее партнерские компании стали обладателями исключительного права на изготовление оригинального ПППД. В результате прибыли Gilead только за первые два года реализации препарата многократно перекрыли все затраты, которые компания понесла на приобретение Pharmasett, получение патента и последующие клинические испытания.

Что такое Софосбувир?

Эффективность этого лекарственного средства в борьбе с ВГС оказалась столь высока, что сейчас практически ни одна схема терапии не обходится без его применения. Софосбувир не рекомендуют применять в качестве монотерапии, но при комплексном использовании он показывает исключительно высокие результаты. Первоначально препарат применяли в сочетании с рибавирином и интерфероном, что позволяло в неосложненных случаях добиваться излечения всего за 12 недель. И это при том, что терапия только интерфероном и рибавирином была в два раза менее результативна, да и продолжительность ее порой превышала 40 недель. После 2013 г. каждый последующий год приносил известия о появлении все новых и новых лекарственных средств, успешно сражающихся с вирусом гепатита С:

в 2014 появился даклатасвир;
2015 стал годом рождения ледипасвира;
2016 обрадовал созданием велпатасвира.

Даклатасвир выпустила компания Bristol-Myers Squibb в виде препарата Daklinza, содержащего 60 мг действующего вещества. Два следующих вещества созданы были силами ученых Gilead, а поскольку ни одно из них не годилось для монотерапии, применяли лекарственные средства только в сочетании с sofosbuvir. Для облегчения проведения терапии Gilead предусмотрительно вновь созданные лекарства выпустила сразу же в сочетании с софосбувиром. Так появились препараты:

Harvoni, сочетающий софосбувир 400 мг и ледипасвир 90 мг;
Epclusa, в которую входили sofosbuvir 400 мг и velpatasvir 100 мг.

При терапии с применением даклатасвира принимать приходилось два различных препарата Совалди и Даклинзу. Каждое из парных сочетаний действующих веществ применялось для лечения определенных генотипов ВГС согласно схемам терапии рекомендованным EASL. И только сочетание софосбувира с велпатасвиром оказалось пангенотипным (универсальным) средством. Эпклюса излечивала все генотипы гепатита С практически с одинаково высокой результативностью приблизительно 97 ÷ 100%.

Появление дженериков

Клинические испытания подтверждали результативность лечения, но у всех этих высокоэффективных лекарств был один существенный недостаток - слишком высокие цены, не позволяющие их приобрести основной массе заболевших. Монопольно высокие цены на продукцию, установленные Gilead, вызвали возмущения и скандалы, что заставило патентодержателей пойти на определенные уступки, предоставив некоторым компаниям из Индии, Египта и Пакистана лицензии на производство аналогов (дженериков) столь эффективных и востребованных препаратов. Причем борьбу с патентодержателями, предлагающими для лечения препараты по необъективно завышенным ценам, возглавила Индия, как страна, в которой проживают миллионы больных гепатитом С в хронической форме. В результате этой борьбы - Gilead выдала 11 индийским компаниям лицензии и патентные разработки для самостоятельного выпуска сначала софосбувира, а потом и других своих новых препаратов. Получив лицензии, индийские производители быстро наладили изготовление дженериков, присваивая выпускаемым препаратам собственные торговые наименования. Так появились сначала дженеркики Sovaldi, потом и Daklinza, Harvoni, Epclusa, а Индия стала мировым лидером по их производству. Индийские производители по лицензионному соглашению выплачивают 7% заработанных средств в пользу патентодержателей. Но даже с этими выплатами стоимость выпускаемых в Индии дженериков оказалась в десятки раз меньше, чем у оригиналов.

Механизмы действия

Как уже сообщалось выше, появившиеся новинки терапии ВГС относятся к ПППД и воздействуют непосредственно на вирус. Тогда как применяемые ранее для лечения интерферон с рибавирином усиливали иммунную систему человека, помогая организму противостоять заболеванию. Каждое из веществ действует на вирус по-своему:

Sofosbuvir блокирует РНК-полимеразу, тормозя тем самым репликацию вируса.

Даклатасвир, ледипасвир и велпатасвир являются ингибиторами NS5A, мешающими распространению вирусов и их проникновению в здоровые клетки.

Такое направленное воздействие позволяет успешно бороться с ВГС, применяя для терапии софосбувир в паре с daklatasvir, ledipasvir, velpatasvir. Иногда для усиления воздействия на вирус к паре добавляют третий компонент, в качестве которого чаще всего выступает рибавирин.

Производители дженериков из Индии

Фармкомпании страны воспользовались предоставленными им лицензиями, и теперь Индия выпускает следующие дженерики Sovaldi:

Hepcvir - изготовитель Cipla Ltd.;
Hepcinat - Natco Pharma Ltd.;
Cimivir - Biocon ltd. & Hetero Drugs Ltd.;
MyHep - производитель Mylan Pharmaceuticals Private Ltd.;
SoviHep - Zydus Heptiza Ltd.;
Sofovir - изготовитель Hetero Drugs Ltd.;
Resof - производит компания Dr Reddy’s Laboratories;
Virso - выпускает Strides Arcolab.

Изготавливают в Индии также и аналоги Даклинзы:

Natdac от Natco Pharma;
Dacihep от Zydus Heptiza;
Daclahep от Hetero Drugs;
Dactovin от Strides Arcolab;
Daclawin от Biocon ltd. & Hetero Drugs Ltd.;
Mydacla от Mylan Pharmaceuticals.

Вслед за Gilead индийские производители лекарств освоили также производство Harvoni, в результате чего появились такие дженерики:

Ledifos - выпускает Hetero;
Hepcinat LP - Natco;
Myhep LVIR - Mylan;
Hepcvir L - Cipla Ltd.;
Cimivir L - Biocon ltd. & Hetero Drugs Ltd.;
LediHep - Zydus.

И уже в 2017 году было освоено производство следующих индийских дженериков Эпклюсы:

Velpanat выпустила фармкомпания Natco Pharma;
выпуск Velasof освоила Hetero Drugs;
SoviHep V начала производить компания Zydus Heptiza.

Как видите, индийские фармкомпании не отстают от американских производителей, достаточно оперативно осваивая вновь разработанные ими препараты, соблюдая при этом все качественные, количественные и лечебные характеристики. Выдерживая в том числе и фармакокинетическую биоэквивалентность по отношению к оригиналам.

Требования к дженерикам

Дженериком называют препарат, способный по основным фармакологическим свойствам заменить лечение дорогими оригинальными лекарствами с патентом. Выпускать их могут как при наличии, так и при отсутствии лицензии, только ее наличие делает выпускаемый аналог лицензионным. В случае выдачи лицензии индийским фармкомпаниям, Gilead обеспечила для них также и технологию производства, предоставив владельцам лицензии права на самостоятельную ценовую политику. Чтобы аналог лекарственного средства считался дженериком, он должен соответствовать ряду параметров:

Необходимо соблюдать соотношение по важнейшим фармацевтическим компонентам в препарате по качественному, а также количественному нормативам.

Следует придерживаться выполнения соответствующих международных норм.

Требуется обязательное соблюдение надлежащих условий производства.

В препаратах следует выдержать соответствующий эквивалент параметров всасывания.

Стоит отметить, что на страже обеспечения доступности медикаментов стоит ВОЗ, стремящаяся с помощью бюджетных дженериков заместить ими дорогостоящие брендированные лекарственные средства.

Египетские дженерики софосбувира

В отличие от Индии, фармкомпании Египта не выбились в мировые лидеры по производству джененриков от гепатита С, хотя и они освоили производство аналогов sofosbuvir. Правда, в основной массе выпускаемые ими аналоги являются нелицензионными:

MPI Viropack, производит препарат Marcyrl Pharmaceutical Industries — один из самых первых египетских дженериков;

Heterosofir, выпускает компания Pharmed Healthcare. Является единственным лицензионным дженериком в Египте . На упаковке под голограммой запрятан код, позволяющий проконтролировать оригинальность препарата на сайте производителя, исключив тем самым его подделку;

Grateziano, изготавливаемый Pharco Pharmaceuticals;

Sofolanork, производимый Vimeo;

Sofocivir, выпускаемый ZetaPhar.

Дженерики для борьбы с гепатитом из Бангладеш

Еще одной страной, в больших объемах производящая дженерики против ВГС, является Бангладеш. Причем этой стране даже не требуются лицензии на производство аналогов брендированных лекарственных средств, так как до 2030 г. ее фармацевтическим компаниям разрешено выпускать такие медпрепараты без наличия соответствующих лицензионных документов. Наиболее известной и оборудованной по последнему слову техники является фармкомпания Beacon Pharmaceuticals Ltd. Проект производственных мощностей ее создавался европейскими специалистами и соответствует мировым стандартам. Beacon выпускает следующие дженерики для терапии вируса гепатита С:

Soforal - дженерик софосбувира, содержит активного вещества 400 мг. В отличие от традиционных упаковок во флаконы по 28 штук, Софорал выпускают в виде блистеров по 8 таблеток в одной пластине;
Daclavir - дженерик даклатасвира, одна таблетка препарата содержит 60 мг действующего вещества. Выпускают его также в виде блистеров, но в каждой пластинке содержится по 10таблеток;
Sofosvel - дженерик Epclusa, содержит sofosbuvir 400 мг и velpatasvir 100 мг. Пангенотипный (универсальный) препарат, эффективен при терапии ВГС генотипов 1 ÷ 6. И в этом случае нет привычной упаковки во флаконы, таблетки упакованы в блистеры по 6 штук в каждой пластине.
Darvoni - комплексный препарат, сочетающий в себе софосбувир 400 мг и даклатасвир 60 мг. При необходимости сочетать терапию sofosbuvir с daklatasvir, применяя препараты других производителей, необходимо принимать по таблетке каждого вида. А Beacon соединила их в одну пилюлю. Упаковывается Дарвони в блистеры по 6 таблеток в одной пластинке, отправляется только на экспорт.

При покупке препаратов от Beacon из расчета на курс терапии следует учесть оригинальность их упаковки, чтобы приобрести необходимое для лечения количество. Самые известные индийские фармкомпании Как было указано выше, после получения фармкомпаниями страны лицензий на выпуск дженериков для терапии ВГС, Индия превратилась в мирового лидера по их производству. Но среди множества всех компаний стоит отметить несколько, продукция которых в России пользуется наибольшей известностью.

Natco Pharma Ltd.

Наиболее популярна фармкомпания Natco Pharma Ltd., препараты которой спасли жизни нескольким десяткам тысяч заболевших хронической формой гепатита С. Она освоила выпуск практически всей линейки антивирусных лекарственных средств прямого действия, включая софосбувир с даклатасвиром и ледипасвир с велпатасвиром. Появилась Natco Pharma в 1981 г. в городе Хайдарабаде с первоначальным капиталом 3,3 млн. рупий, тогда количество работающих составляло 20 человек. Сейчас в Индии на пяти предприятиях Натко работает 3,5 тыс. человек, а ведь есть еще филиалы в других странах. Кроме производственных подразделений в компании имеются хорошо оснащенные лаборатории, позволяющие заниматься разработкой современных медпрепаратов. Среди ее собственных разработок стоит отметить лекарства для борьбы с онкологическими заболеваниями. Одним из наиболее известных препаратов в этой сфере, считается Veenat, выпускаемый с 2003 г. и применяемый при лейкемии. Да и выпуск дженериков для лечения вируса гепатита С относится к приоритетному направлению деятельности Natco.

Hetero Drugs Ltd.

Эта компания своей целью поставила выпуск дженериков, подчинив этому стремлению собственную сеть производств, включающих в себя заводы с филилалами и офисы с лабораториями. Производственная сеть Hetero заточена на выпуск лекарственных средств по получаемым компанией лицензиям. Одним из направлений ее деятельности являются медпрепараты, позволяющие бороться с серьезными вирусными заболеваниями, лечение которых для многих больных стало невозможным из-за высокой стоимости оригинальных лекарств. Приобретаемая лицензия позволяет Гетеро оперативно приступить к выпуску дженериков, продаваемых потом по доступной для пациентов цене. Создание Hetero Drugs относится к 1993 году. За прошедшие 24 года на территории Индии появился десяток заводов и несколько десятков производственных подразделений. Наличие собственных лабораторий позволяет компании проводить опытные работы по синтезу веществ, что способствовало расширению производственной базы и активному экспорту лекарств в зарубежные государства.

Zydus Heptiza

Zydus - индийская компания, поставившая своей целью формирование здорового общества, за которым, по мнению ее владельцев, последует изменение в лучшую сторону качества жизни людей. Цель благородная, а потому для ее достижения компания ведет активную просветительскую деятельность, затрагивающую беднейшие слои населения страны. В том числе и путем бесплатной вакцинации населения от гепатита В. Зидус по объемам выпускаемой продукции на индийском фармацевтическом рынке находится на четвертом месте. К тому же 16 ее препаратов попали в перечень 300 важнейших лекарственных средств индийской фармотрасли. Продукция Zydus востребована не только на внутреннем рынке, ее можно найти в аптеках 43 государств нашей планеты. А производимый на 7 предприятиях ассортимент лекарств превышает 850 препаратов. Одно из самых мощных ее производств находится в штате Гуджарат и относится к крупнейшим не только в Индии, но также и в Азии.

Терапия ВГС 2017

Схемы лечения гепатита С для каждого пациента выбираются врачом индивидуально. Для правильного, эффективного и безопасного подбора схемы врачу необходимо знать:

генотип вируса;
продолжительность болезни;
степень поражения печени;
наличие /отсутствие цирроза, сопутствующей инфекции (например, ВИЧ или другого гепатита), негативного опыта предыдущего лечения.

Получив эти данные после проведения цикла анализов, врач на базе рекомендаций EASL выбирает оптимальный вариант терапии. Рекомендации EASL из года в год корректируются, в них добавляются вновь появившиеся лекарственные средства. Перед тем, как рекомендовать новые варианты терапии, их представляют на рассмотрение Конгресса или специального заседания. В 2017 г. спецзаседание EASL рассматривало в Париже обновления рекомендуемых схем. Было принято решение полностью прекратить использовать в Европе при лечении ВГС интерфероновую терапию. Кроме того не осталось ни одной рекомендованной схемы, использующей один единственный препарат прямого действия. Приводим несколько рекомендуемых вариантов схем лечения. Все они даны исключительно для ознакомления и не могут стать руководством к действию, так как назначение терапии может дать только врач, под наблюдением которого она и будет потом проходить.

Возможные схемы лечения, предложенные EASLв случае моноинфекции гепатита С или сопутствующей инфекции ВИЧ+ВГС у больных, не имеющих цирроза и не проходивших ранее лечения:

для лечения генотипов 1a и 1b можно использовать:

— sofosbuvir + ledipasvir, без рибавирина, продолжительность 12 недель; — софосбувир + даклатасвир, тоже без рибавирина, срок лечение 12 недель; — или же sofosbuvir + velpatasvir без рибавирина, длительность курса 12 недель.

при терапии генотипа 2 применяют без рибавирина в течение 12 недель:

— sofosbuvir + dklatasvir; — или же софосбувир + велпатасвир.

при лечении генотипа 3 без применения рибавирина при сроке терапии 12 недель используют:

— софосбувир + даклатасвир; — или же sofosbuvir + velpatasvir.

при терапии генотипа 4 можно без рибавирина в течение 12 недель применять:

— sofosbuvir + ledipasvir; — софосбувир + даклатасвир; — или же sofosbuvir + velpatasvir.

Рекомендованные EASL схемы терапии при моноинфекции гепатита С или сопутствующей инфекции ВИЧ/ВГС у больных, имеющих компенсированный цирроз, ранее не лечившихся:

для лечения генотипов 1a и 1b можно использовать:

— sofosbuvir + ledipasvir с рибавирином, продолжительность 12 недель; — или же 24 недели без рибавирина; — и еще один вариант - 24 недели с рибавирином при неблагоприятном прогнозе ответа; — софосбувир + даклатасвир , если без рибавирина, то 24 недели, а с рибавирином срок лечения 12 недель; — или же sofosbuvir + velpatasvir без рибавирина, 12 недель.

при терапии генотипа 2 применяют:

— sofosbuvir + dklatasvir без рибавирина продолжительность 12 недель, а с рибавирином при неблагоприятном прогнозе - 24 недели; — или же софосбувир + велпатасвир без сочетания с рибавирином в течение 12 недель.

при лечении генотипа 3 используют:

— софосбувир + даклатасвир в течение 24 недель с рибавирином; — или же sofosbuvir + velpatasvir опять же с рибавирином, срок лечения 12 недель; — как вариант возможен софосбувир + велпатасвир 24 недели, но уже без рибавирина.

при терапии генотипа 4 применяют те же схемы, что и при генотипах 1a и 1b.

Как видите, на результат терапии оказывают влияние кроме состояния больного и особенностей его организма также еще и выбранная врачом комбинация назначенных лекарств. Кроме того, от выбранной медиком комбинации зависит и продолжительность лечения.

Лечение современными препаратами от ВГС

Принимают таблетки препаратов прямого антивирусного действия по назначению врача перорально раз в сутки. Их не делят на части, не жуют, а, запивают простой водой. Лучше всего делать это в одно и то же время, так поддерживается постоянная концентрация в организме активных веществ. Привязываться к срокам приема пищи не требуется, главное - не делать это на голодный желудок. Начав принимать препараты, обращайте внимание на самочувствие, так как в этот период проще всего заметить возможные побочные явления. У самих ПППД их не очень много, а вот у назначаемых в комплексе лекарств значительно меньше. Чаще всего побочные эффекты проявляются в виде:

головных болей;
рвоты и головокружения;
общей слабости;
ухудшения аппетита;
боли в суставах;
изменении био-химических показателей крови, выраженном в низком уровне гемоглобина, уменьшения тромбоцитов и лимфоцитов.

Побочные проявление возможны у небольшого числа пациентов. Но все равно обо всех замеченных недомоганиях следует ставить в известность лечащего врача для принятия им необходимых мер. Чтобы не возникло усиление побочных эффектов, следует исключить из употребления алкоголь и никотин, так как они вредно воздействуют на печень.

Противопоказания

В некоторых случаях прием ПППД исключен, касается это:

индивидуальной сверхчувствительности больных к некоторым ингредиентам лекарственных средств;

пациентов, не достигших 18 лет, так как нет точных данных об их воздействии на организм;

женщин, вынашивающих плод и кормящих младенцев грудью;

женщины должны применять надежные способы контрацепции во избежание зачатия в период проведения терапии. Причем распространяется это требование и на женщин, партнеры которых также проходят терапию ПППД.

Хранение

Хранят антивирусные препараты прямого действия в местах недоступных для детей и действия прямых солнечных лучей. Температура хранения должна находиться в интервале 15 ÷ 30ºС. Начиная прием препаратов, проверяйте их сроки изготовления и хранения, указываемые на упаковке. Просроченные препараты принимать запрещается. Как приобрести ПППД жителям России К сожалению, найти в российских аптеках индийские дженерики не удастся. Фармкомпания Gilead, предоставив лицензии на выпуск препаратов, предусмотрительно запретила их экспорт во многие страны. В том числе и во все европейские государства. Желающие приобрести бюджетные индийские дженерики для борьбы с гепатитом С могут воспользоваться несколькими путями:

заказать их через российские интернет-аптеки и получить товар через несколько часов (или дней) в зависимости от места доставки. Причем в большинстве случаев даже предоплата не потребуется;
заказать их через индийские интернет-магазины с доставкой на дом. Здесь понадобится предоплата в валюте, и время ожидания продлится от трех недель до месяца. Плюс добавится еще необходимость общения с продавцом на английском языке;
отправиться в Индию и привезти препарат самостоятельно. На это тоже потребуется время, плюс языковый барьер, плюс сложности проверки оригинальности купленного в аптеке товара. Ко всему еще добавится проблема самостоятельного вывоза, требующая термоконтейнера, наличия заключения врача и рецепта на английском языке, а также копии чека.

Заинтересованные в приобретении лекарств люди решают сами, какой из возможных вариантов доставки выбрать. Только не забывайте, что в случае с ВГС благоприятный исход терапии зависит от быстроты ее начала. Здесь в прямом смысле промедление смерти подобно, а потому не стоит затягивать начало процедуры.

В результате изменчивости генома внутри одного генотипа образуется большое число мутантных, генетически отличающихся друг от друга вариантов вирусов-квазивидов HCV, циркулирующих в организме хозяина. Именно с наличием квазивидов связывают ускользание вируса от иммунного ответа, длительную персистенцию HCV в организме, формирование ХГ, а также устойчивость к интерферонам.

Хронический вирусный гепатит С за последние 5 лет вышел на первое место по заболеваемости и тяжести осложнений. В структуре заболеваемости хроническим вирусным гепатитом в странах Западной вРопы на долю HCV-инфекции приходится 60-80 % случаев.

Лечение и исход инфекции вирусом гепатита С (элиминация или перстенция вируса), наличие и выраженность поражения печени, других

органов и систем определяются взаимоотношением факторов вируса: количество инфицировавшего материала, спектр инфицируемых клеток, способность вируса к мутациям, выраженность цитопатического эффекта) и факторов хозяина.

Прогрессирование ХГС обусловлено множеством факторов (характер вируса, коинфекции HBV и HIV, злоупотребление алкоголем, наркомания, возраст больного). К факторам вируса относят его генотип степень гетерогенности популяции (квазивиды), объем инфицировавшего материала. Несмотря на наличие данных о влиянии генотипа HCV на течение и прогноз ХВГС, их результаты противоречивы. Учитывая установленную связь генотипов HCV с различными путями инфицирования (преимущественно распространение lb при гемотрансфузиях, 1а, 2а, 3 - среди наркоманов), предполагается, что тяжелое течение заболевания, вызванное инфекцией HCV lb, может быть обусловлено влиянием дополнительных факторов - инфицированием при гемотрансфузиях (большой объем инфицированного материала). Предполагается, что этот объем определяет тяжесть инициального поражения печени и течение HCV-инфекции.

Инфицирование HCV приводит к развитию острого гепатита С, протекающего в манифестной (желтушной) или чаще в латентной (безжелтушной) форме, возникающих в соотношении 1: 6. Около 17-25 % больных острым гепатитом С выздоравливают спонтанно, у 75-83 % развивается хронический гепатит С. Примерно у 26-35 % больных хроническим гепатитом С в течение 10-40 лет развивается фиброз печени с формированием цирроза. У 30-40 % больных с циррозом печени возможно формирование рака печени.

HCV-специфический гуморальный иммунный ответ характеризуется образованием антител, направленных против структурных, а также неструктурных антигенов HCV. При инфекции HCV не наблюдается специфического антительного ответа. Доказана возможность повторного инфицирования HCV не только иными, но и гомологичными штаммами.

HCV-специфический клеточный и гуморальный иммунный ответ носит поликлональный и мультиспецифический характер. Ведущую роль в иммунопатогенезе ХГС имеют недостаточность и качественные особенности Т-хелперного (Тх) ответа CD4+ на ранних этапах инфекции. Для активации Т-хелперов CD4+ необходимо распознавание ими антигенов вируса, представленных молекулами главного комплекса гистосовместимости (HLA) II класса на поверхности антигенпрезен-тирующих клеток (макрофагов, дендритических клеток, В-лимфоцитов). Txi являются стимуляторами клеточного ответа и секретируют провоспалительные цитокины (интерферону, интерлейкин-2, факторы некроза опухоли и усиливающие цитотоксические реакции, оказывают прямое цитотоксическое действие на трансформированные клетки, индуцируют цитотоксичность нормальных макрофагов. Тх2 являются стимуляторами гуморального ответа и продуцируют ряд интерлейкинов, оказывающих противовоспалительное действие (интерлейкины-4 и -10) за счет подавления действия интерферона-у.

Существует прямая зависимость активности от длительности терния заболевания на различных стадиях хронической HCV-ин-Фекции.

Наиболее важной особенностью HCV-инфекции является способов вируса к длительной персистенции в организме человека. Несмотря на наличие вирусспецифического иммунного ответа, он не защищает от реинфекции. До настоящего времени не установлены все факторы

взаимодействия вируса и хозяина, обусловливающие неспособность иммунного ответа контролировать инфекцию. Данные о биологических свойствах HCV и частоте хронизации (до 85 %) свидетельствуют о решающей роли факторов вируса, направленных на модулирование иммунного ответа хозяина

На ранних этапах инфекции решающую роль играет подавление индукции иммунного ответа. Вирус способен влиять на процесс активации CD4+ Тх, нарушая взаимодействие антигенпрезентирующих клеток и Т-лимфоцитов.

В процессе хронизации HCV-инфекции важное значение имеют механизмы подавления реализации иммунного ответа, среди которых наибольшую роль приобретает избегание вирусом гуморального и клеточного иммунного ответа путем мутации. Мутация эпитопов HCV, являющихся мишенями цитотоксических Т-лимфоцитов, ведет к нарушениям процессинга антигена и распознавания эпитопов, антагионистическим взаимоотношениям ЦТЛ. Отсутствие эффективного Т-клеточного иммунного ответа обусловлено низким уровнем репликации HCV, наблюдающимся почти в 100 % гепатоцитов, что обусловливает низкую экспрессию HLA и других иммуновоспалительных молекул на поверхности инфицированных клеток.

На исход и течение процесса большое влияние оказывает количество инфицировавшего материала. Воздействие на течение инфекции генотипа и степени гетерогенности популяции HCV до настоящего времени не доказано. Выявлена роль иммуногенетических факторов в развитии HCV-инфекции (генотип HLA II класса определяет исход острой HCV-инфекции; гетерозиготность по гену гемохроматоза коррелирует со степенью фиброза; гетерозиготность по фенотипу PiMZ дефицита al-антитрипсина и генетических факторов, определяющих предрасположенность к фиброзу).

Среди факторов хозяина, влияющих на исход и течение HCV-инфекции, изучено значение возраста в момент инфицирования, злоупотребления алкоголем, коинфекция гепатотропными вирусами, нарушения липидного обмена и др.

В поражении инфицированных HCV гепатоцитов рассматриваются:

Прямой цитопатический эффект вируса - действие компонентов вириона или вирусоспецифических продуктов на клеточные мембраны и структуры гепатоцита. Показано, что core-протеин HCV вовлечен в целый ряд клеточных процессов. Он способен модулировать транскрипцию и трансляцию некоторых клеточных генов и вызывать фенотипические изменения гепатоцитов.
Иммуноопосредованное повреждение, направленное на внутриклеточные антигены HCV, представляющие собой либо непосредственное взаимодействие цитотоксического Т-лимфоцита с клеткой-мишенью (цитотоксическая реакция, результатом которой является коллоидно-осмотический лизис клетки-мишени), либо опосредованное цитокинами. Выявлены активированные CD4- и CDS-лимфоциты в портальных трактах и внутри долек, а также экспрессия молекул HLA I и II классов и молекул адгезии на поверхности гепатоцитов и клеток желчных протоков. Отсутствует прямая корреляция между уровнем виремии, HCV RNA в печени, а также экспрессией антигенов вируса в ткани печени и активностью печеночного процесса (лабораторной и гистологической). У больных с более активным Т-клеточным иммунным ответом на HCV-инфекцию наблюдается более низкий уровень виремии, более высокая активность печеночного процесса. Иммунная реакция на антигены вируса, осуществленная Т-лимфоцитами, является основной причиной апоптоза, что рассматривается как один из основных механизмов повреждения гепатоцитов при HCV-инфекции.
Индуцированный вирусом аутоиммунный механизм повреждения. Участие аутоиммунных механизмов в повреждении печени доказано на основании высокой частоты выявления серологических маркеров аутоиммунитета. Примерно у 1/3 больных выявляются неор-ганоспецифические аутоантитела.

О спонтанном выздоровлении от гепатита С можно говорить в случаях, когда пациент, не получая специфической терапии, хорошо себя чувствует, наблюдается нормализация биохимических показателей крови, отсутствует увеличение размеров печени и селезенки, отсутствует в крови HCV RNA в течение не менее 2 лет после острого гепатита С.

Симптомы Хронического вирусного гепатита С

Особенности клинических проявлений. Хронический вирусный гепатит С протекает, как правило, со скудной клинической картиной и преходящим уровнем трансаминаз.

Заболевание чаще протекает субклинически, отличительной его особенностью является торпидное, латентное, малосимптомное течение, нередко длительное время нераспознанное. ХВГС развивается через 6 мес после перенесенного, чаще в скрытой форме, острого вирусного гепатита С. Периодически могут отмечаться слабость, повышенная утомляемость. В латентную фазу при объективном обследовании выявляется небольшое увеличение печени плотной консистенции, русемия при полном или почти полном отсутствии клинических роявлений. В репликативную фазу клиническая картина характерная Преимущественно астеновегетативными симптомами, снижени-ппетита, наличием гепатолиенального синдрома. Возможны потеря в весе, повторное повышение температуры. Течение болезни волнообразное. Заболевание характеризуется последовательной сменой острой, латентной фаз и фазы реактивации, цирроза печени и гепатоцед. люлярной карциномы.

В острую фазу в 10-15% возможна полная элиминация вируса и выздоровление, несмотря на сниженную активность клеточных и гуморальных факторов иммунитета. Острая фаза ХВГС чаще характеризуется волнообразным течением с повторным повышением температуры тела до субфебрильных цифр и пиками повышения активности АлАТ, а также наличием в крови HCV RNA и HCVAb IgM. Периоды обострения сменяются фазами ремиссии.

Латентная фаза характеризуется несостоятельностью иммуноком-петентных механизмов для элиминации вируса. Однако иммунная система частично способна поддержать защитные механизмы, в результате чего при сохранении слабоактивной репродукции вируса клинические проявления заболевания отсутствуют. Латентную фазу чаще регистрируют у женщин как "хроническое вирусоносительство". При объективном исследовании выявляется незначительное увеличение печени, имеющей плотную консистенцию. У некоторых больных наблюдается периодическое повышение активности АлАТ. При морфологическом исследовании ткани печени выявляются признаки лобулярного гепатита. Наличие в крови HCV RNA необязательно свидетельствует о репликации вируса, так как при этом патологические изменения в ткани печени могут отсутствовать или быть минимальными. Наличие вируса в крови при отсутствии гистологических изменений в биоптате предполагает инфицирование невирулентными штаммами вируса, толерантностью организма к HCV, а также возможной внепеченочнои репликацией вируса. При "вирусоносительстве" чаще выявляется генотип 3а и реже генотип lb.

В период реактивной фазы иммунокомпетентные клетки полностью утрачивают свою функциональную активность, защитную функцию, что приводит к прогрессированию инфекционного процесса. Данная фаза обычно развивается спустя многие годы после инфицирования и означает начало манифестного течения хронического вирусного гепатита С.

Клиническая картина характеризуется преимущественно наличием астеновегетативных симптомов (слабость, снижение трудоспособности), снижением аппетита, наличием гепатолиенального синдрома Возможна потеря массы тела, повторное повышение температуры тела до субфебрильных цифр. Обращает на себя внимание возможность развития внепеченочных (системных) проявлений. Доказана связь с хронической HCV-инфекцией таких внепеченочных проявлений, ка выраженная криоглобулинемия, мембранозно-пролиферативный гломерудонефрит, поздняя кожная порфирия. Предположительной считается связь HCV-инфекции с идиопатической тромбоцитопенией, красным плоским лишаем, синдромом щегрена и В-клеточной лимфомой. Среди клинических проявлений криоглобулинемии необходимо отметить слабость, артралгии, пурпуру, периферическую полинейропатию, синдром Рейно, артериальную гипертензию, поражение почек. Из эндокринной патологии превалируют гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит Хашимото. Поражение органа зрения проявляется язвенным кератитом и увеитом. Разнообразные поражения кожи описаны в сочетании с ХВГС, из них кожный некротизирующии васкулит с папулезными или петехиальными высыпаниями, обусловленный отложением криоглобулинов, наиболее четко ассоциирован с вирусной инфекцией. Нейромышечные и суставные внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита С в большинстве случаев обусловлены криоглобулинемией. Могут наблюдаться мышечная слабость, миопатический синдром, миал-гии, миастении. При хроническом гепатите С, в отличие от гепатита В, не регистрируются интегративные формы.

Механизм впепеченочных поражений. При HCV-инфекции наблюдается широкий спектр внепеченочных поражений, условно разделенных на три основные группы: внепеченочные поражения иммунокомплексного генеза (васкулиты различной локализации; кожный васкулит, синдром Рейно, гломерулонефрит, периферическая нейропатия узелковый периартериит и др.); внепеченочные изменения иммуно-клеточного и иммунокомплексного генеза (артриты, полимиозиты синдром Сегрена, фиброзирующий альвеолит и др.); поражение системы крови, в том числе В-клеточная злокачественная лимфопролиферация. Полагают, что лимфотропность HCV (репликация в клетках крови, преимущественно в В-лимфоцитах) обусловливает хроническую стимуляцию В-лимфоцитов и, как следствие, их активацию, повышенную продукцию иммуноглобулинов (различных аутоантител, поли- и моноклонального IgM с активностью ревматоидного фактора) с образованием иммунных комплексов, в том числе смешанных криоглобулинов.

В развитии внепеченочных поражений обсуждается также роль возможной репликации HCV в различных органах и тканях (помимо печени и кроветворной системы) с развитием цитотоксических Т-кле-точных реакций, направленных на антигены вируса, аутоантигены, образовавшиеся вследствие непосредственного повреждающего действия вируса на клеточном уровне.

Фаза реактивности последовательно переходит в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.

Диагностика Хронического вирусного гепатита С

Особенности диагностики. Для диагноза В ГС необходимо учитывать эпидемиологические данные, указывающие на гемотрансфузии, оперативные вмешательства, гемодиализ, наркоманию и т, д., а также неспецифические клинические проявления болезни (слабость, повышенная утомляемость, небольшое увеличение печени и др.).

Согласно критериям Американского консенсуса по гепатиту С от 2000 г., в настоящее время разработаны оптимальные подходы для диагностики и мониторинга заболевания. Существуют различные методы для диагностики и мониторинга HCV-инфекции. К тестам, с помощью которых определяют антитела к вирусу, относятся метод ИФА, включающий наборы, содержащие антигены HCV из неструктурных генов, и рекомбинантные иммуноблотинговые методы (RIBА). Одни и те же антигены используются в ИФА и RIBA. Тесты направленной амплификации, включающие полимеразную цепную реакцию (ПЦР) или транскрипционно-опосредованную амплификацию (ТОА), разработаны для выявления HCV RNA. Биопсия может дать гистологическую характеристику поражения печени, но не диагностировать HCV-инфекции.

Серологические методы диагностики HCV-инфекции . Методы ИФА являются воспроизводимыми, недорогими и одобренными FDA для диагностики HCV-инфекции. Они пригодны для скрининга групп 0иска и рекомендованы как тесты первичной диагностики для пациентов с клиническими признаками заболевания печени. Высокая чувствительность и специфичность методов ИФА третьего поколения (чувствительность выше 99 %, специфичность 99 %) позволили отказаться от проведения подтверждающих тестов при постановке диагноза у лиц из групп риска. Отрицательные результаты в ИФА являются достаточными для исключения диагноза HCV-инфекции у иммуноком-петентных лиц. Редко ложноотрицательные результаты встречаются у больных с иммунодефицитами и лиц, находящихся на гемодиализе. С другой стороны, ложноположительные результаты ИФА отмечаются у пациентов с аутоиммунными расстройствами, что свидетельствует о необходимости выявления HCV RNA. RIBA остается полезным дополнительным методом при проведении массового скрининга продуктов крови.

Качественные методы определения HCV . У пациентов с положительными результатами в ИФА наличие персистирующей HCV-инфекции необходимо подтвердить методом качественного определения HCV RNA. Автоматизированный одобренный FDA метод имеет лимит выявления, равный 50 МЕ/мл. Недавно был разработан новый транскрипционно-опосредованный метод амплификации с лимитом выявления, сопоставимым с ПЦР. Для использования теста еще требуется разрешение FDA. Специфичность методов составляет 98 %. Наличие единственного положительного результата выявления HCV RNA подтверждает активную репликацию вируса, отрицательный результат не является свидетельством отсутствия виремии у пациента. Требуется последующее определение HCV RNA качественным методом для подтверждения отсутствия активной репликации HCV. При наличии хронической HCV-инфекции повторное тестирование в ПЦР не имеет смысла у больных, не получающих лечения. Практически у всех паци-ентов сохраняется виремия, негативный результат может отражать транзиторное снижение титров вируса по отношению к порогу чувствительности метода.

Количественные методы определения HCV. Для лабораторного подтверждения диагноза необходимо исследовать кровь методом ИФА на наличие антител к HCV и активность АлАТ Антитела к HCV могут обнаруживаться не только в крови, но и входить в состав циркулирующих иммунных комплексов. Однако результаты только разовых исследований, с учетом фазы "окна", не должны рассматриваться как окончательные. Необходим динамиче ский контроль за активностью АлАТ хотя бы 1-2 раза в месяц. Если в течение многих месяцев при наличии анти-HCV активность АлАТ сохраняется нормальной, то такие больные трактуются как носители вируса ВГС.

Лабораторная диагностика гепатита С основана на выявлении спе цифических маркеров инфицирования HCV. Для диагностики ХВГС можно использовать определение активности репликации HCV, о чем свидетельствуют наличие HCV RNA ПЦР, HCVAb IgM, спектр структурных и неструктурных антител в реакции иммуноблотинга, уточнение генотипа HCV, оценка виремии с помощью количественного определения HCV RNA Необходимо помнить, что HCV RNA может не являться диагностическим критерием ХВГС и при этом определять фазу процесса (активный, неактивный). Диагноз хронической инфекции ставят на основании выявления HCV RNA в крови качественными или количественными тестами как минимум в течение 6 мес. Про спективными исследованиями установлено, что у большинства лиц инфицированных HCV, развивается хроническая форма инфекции. Факторами, связанными со спонтанной элиминацией вируса, являются молодой возраст, женский пол и определенное сочетание генов главного комплекса гистосовместимости. Идентификация проводится диагностическими препаратами отечественных или зарубежных производителей, имеющих государственное разрешение.

Результаты проведенных исследований могут трактоваться как "позитивный", "негативный" и "неопределенный". При "неопределенном" результате через 2 мес и более должно быть проведено дополнительном исследование на наличие маркеров инфицирования HCV. В качестве подтверждающего метода можно использовать ПЦР с целью выявления HCV RNA (при условии применения диагностических средств, одобренных государственными органами здравоохранения). Обнаружение HCV RNA в сыворотке крови и HCVAb указывает на текущую инфекцию Отсутствие HCV RNA в HCVAb-позитивных образцах крови не может быть использовано. Для разграничения прошедшего ГС и "ложнопозитивного" результата лабораторного исследования. Кроме того, у некоторых лиц регистрируется неустойчивая виремия, что может определять "негативный" результат выявления HCV RNA.

Диагностика гепатита С в латентной фазе основывается исключительцо на индикации маркеров HCV.

Большое диагностическое значение имеет пункционная биопсия печени, с помощью которой можно не только оценить активность воспаления, но и определить выраженность фиброза. Для хронического вирусного гепатита С характерными являются следующие морфологические проявления: сочетание жировой и гидропическои дистрофии-ацидофильные тельца Каунсилмена; ступенчатые некрозы; лимфоидная инфильтрация с формированием фолликулов в портальных трактах и интралобулярно; цепочки лимфоцитов в синусоидах; поражение желчных протоков, пролиферация желчных дуктул (см. рис. XIII цветной вклейки). Степень выраженности активности воспаления стадии фиброза или наличие уже сформировавшегося цирроза печени могут прогнозировать ответ на интерферо-нотерапию. По степени активности воспаление оценивают как минимальное, незначительное, умеренное и выраженное. Такие же 4 степени различают и при оценке стадии фиброза (минимальная, незначительная, умеренная и выраженная). На быстрый переход ХВГС в цирроз печени указывают интралобулярный групповой некроз, мостовидные некрозы, активные септы. Критериями для постановки диагноза являются увеличение печени и селезенки, гиперферментемия.

В последние годы в литературе появились сообщения о вирусных генотипах F, G, TTV, которые еще не получили всеобщего признания Международного комитета по таксономии и номенклатуре вирусов. Вирус гепатита G (HGV, GBV-C) содержит РНК и относится к семейству флавивирусов. Геном возбудителя состоит из структурных (Е1, Е2) и неструктурных (NS2, NS3, NS4, NS5) участков, кодирующих соответствующие белки, функции которых аналогичны HCV. Особенностью вируса является наличие дефектного сердцевинного (core) белка или полное его отсутствие. Существует предположение о наличии трех генотипов и нескольких субтипов вируса. Инфицирование происходит при гемотрансфузии, парентеральных вмешательствах, половых контактах, возможен вертикальный путь передачи от матери к ребенку. Часто наблюдается сочетание HCV/HGV-инфекции, когда характерно прогрессирование процесса вплоть до развития цирроз. Хронический гепатит G отличается доброкачественным течением с минимальной активностью. Наличие активного вируса в ряде случаев проявляется повышением активности щелочной фосфатазы. Морфологические изменения в печени напоминают картину при хроническом гепатите С.

Лечение Хронического вирусного гепатита С

Особенности лечения хронического вирусного гепатита С. Все больные хроническим гепатитом С являются потенциальными кандидатами для проведения антивирусной терапии. Лечение рекомендуется пациентам с повышенным риском прогрессирования заболевания в цирроз печени. В руководстве Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL) и Национального института здоровья (NIH) показанием к проведению этиопатогенетической 1ерапии является умеренное или тяжелое некротическое воспаление и/или фиброз печени при определяемых уровнях HCV DNA в сыворотке крови. Для этих лиц характерны наличие гистологической картины портального или междолькового фиброза или воспаления слабой степени и некроза, повышенные уровни АлАТ. У некоторых больных не совсем ясны факторы риска и степень эффективности проводимой терапии, что требует проведения дополнительных исследований.

Целью терапии при ХВГС является эрадикация вируса, замедление прогрессирования заболевания, улучшение гистологической картины печени, снижение риска развития ГЦК и повышение качества жизни, связанного с состоянием здоровья.

Многие из пациентов не включаются в исследование из-за применения наркотиков, алкоголизма, возраста и сопутствующих соматических и нейропсихических заболеваний. Необходимо приложить усилия для лечения этих групп населения. Поскольку большое число HCV-инфицированных лиц находится в заключении, требуется специальный подход для их профилактики, диагностики и лечения.

Лечение больных должно проводиться в центрах, обеспечивающих соблюдение правил санэпидрежима, специалистами-гепатологами (инфекционистами и гастроэнтерологами). При наличии у больных тяжелых сопутствующих заболеваний, вызванных HCV, лечение должно проводиться гепатологами совместно со специалистами согласно профилю заболевания.

Для этиопатогенетической терапии используют противовирусные препараты (интерфероны, цитокины), иммунодепрессанты (преднизолон, азатиаприн) и комбинированные препараты (ИФН + цитокины, или + рибавирин, или + индукторы интерферона), а также, по показаниям, другие патогенетические средства.

В лечении хронического вирусного гепатита С интерферон примемся в фазе репликации вируса. Эффекты ИФН обусловлены подавлением продукции вирусов и их элиминацией, иммуномодулирующим эффектом, усилением экспрессии антигенов HLA на мембранах клеток, повышением цитотоксичности Т-клеток и естественных кил-Ров, угнетением процессов фиброгенеза, уменьшением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Для лечения ХВГС предложены следующие ИФН: ИФН-ага (реаферон, роферон А и др.), ИФН-ага (интрон А, реальдирон и др.), лимфобластный ИФН-а и др. В последнее время широко назначают относительно недавно созданный ИфЦ пролонгированного действия (ПегИнтрон, Пегасис), который можно вводить подкожно 1 раз в неделю.

Положительный эффект от применения интерферонов наблюдается при следующих клинических и вирусологических данных:

низкий уровень активности аминотрансфераз в сыворотке крови (увеличение не более чем в 3 раза по сравнению с нормой);
низкий уровень HCV RNA в сыворотке крови;
портальный или ступенчатый фиброз печени в сочетании с умеренными признаками воспаления и некроза.
отсутствие цирроза печени или минимальная его выраженность;
отсутствие холестаза;
нормальный уровень железа в сыворотке крови и ткани печени;
небольшая длительность инфекции HCV;
HCV генотипы 2 и 3;
инфицированность гомогенной вирусной популяцией, отсутствие мутантов HCV;
возраст больного менее 45 лет.

Интерфероны (роферон А, интрон А, реаферон) вводятся в среднем по 3 млн ME 3 раза в неделю (через день) подкожно или внутримышечно в течение 12 мес при условии исчезновения HCV RNA через 3 мес от начала лечения. В случае обнаружения HCV RNA после 3 мес -деледцд продолжать терапию по указанной схеме нецелесообразно. JПо рекомендации Российского консенсуса 2000 г. основанием для проведения монотерапии ИФН служит:

молодой возраст на момент заражения (до 40 лет);
женский пол;
отсутствие избыточной массы тела;
отсутствие повышенного уровня железа и повышенной активности ГГТП в сыворотке крови;
повышенный уровень АлАТ;
наличие умеренной степени активности процесса и минимального фиброза в печени;
невысокий уровень HCV RNA и не 1 генотип вируса гепатита С

Отсутствие этих факторов может рассматриваться как показание к назначению комбинированной терапии.

Благоприятными факторами для интерферонотерапии также является продолжительность болезни не более 5 лет, отсутствие гистолоческих признаков цирроза печени, отсутствие алкоголизма (нормальный уровень ПТП), наркомании, отсутствие коинфекции HBV и HIV, повЫшенный уровень АлАТ при наличии в сыворотке HCV RNA.

Неблагоприятными факторами, влияющими на эффективность инрферонотерапии, являются длительность заболевания свыше 5 лет, пожилой возраст больного, выраженные гистологические изменения в пунктате печени.

Противопоказания к интерферонотерапии:

Абсолютные:

тяжелая депрессия или депрессия в анамнезе;
неконтролируемая эпилепсия или судорожный синдром;
тромбоцитопения (менее 50 000 клеток в 1 мкл), лейкопения (менее 1500 клеток);
трансплантация органов (за исключением печени);
наличие декомпилированного цирроза печени;
тяжелые заболевания сердца.

Относительные:

тяжелые сопутствующие заболевания легких, почек, сердечно-сосудистой системы, декомпенсированный сахарный диабет;
некорригируемые заболевания щитовидной железы;
злоупотребление алкоголем;
психические заболевания, в том числе в анамнезе;
аутоиммунный гепатит и выраженные вирусиндуцированные иммунные нарушения;
сопутствующие аутоиммунные заболевания;
СПИД;
наркомания;
злокачественные опухоли;
наличие аутоантител к митохондриям и другим клеточным и субклеточным структурам.

Критериями эффективности лечения являются нормализация исчезновение маркеров фазы репликации HCV (HCV RNA, HCVAb IgM).

Уровня аминотрансфераз, гистологической картины печени. Частота положительного ответа на лечение составляет 40-50 %.

Таким образом, определение клинической эффективности терапии включает оценку раннего ответа на ее проведение, а также результатов лечения сразу после его завершения и в течение достаточно длительного промежутка времени в последующем. При оценке эффективности терапии необходимо руководствоваться следующими рекомендациями:

Ранний вирусологический ответ определяют, вычисляя процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA через 12 недель от начала противовирусной терапии.
Первичный ответ определяется как процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA и нормализацией АлАТ сразу после завершения курса противовирусной терапии.
Устойчивый вирусологический ответ (устойчивая биохимическая и вирусологическая ремиссия) определяется как процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA и нормализацией АлАТ чарез 24 недели после завершения терапии.

Эффективность интерферонов при хроническом вирусном гепатите С повышают путем сочетанного применения рибавирина в дозе 800-1200 мг, урсодезоксихолевой кислоты в дозе 600 мг/сут, эссенциаль-ных фосфолипидов. При интерферонорезистентном HCV lb гепатите интерферон-а первые 6 мес вводят в дозе б млн ME трижды в неделю. Стабильная ремиссия наблюдается в 35-40 % случаев. Больным с частичной ремиссией показан повторный курс длительностью до 1,5-2 лет.

Согласно рекомендациям конференции по ведению больных с гепатитом С, состоявшейся в Париже в феврале 2002 г., больным с генотипом 1 HCV необходимо продолжать лечение в течение 48 нед при условии, что через 12 нед лечения вирус не определяется или его титр снизился более чем на 2 lg копий. При отсутствии эффекта от лечения, целью которого была эрадикация вируса, оно может быть прекращено. Для снижения темпов развития заболевания возможно продолжение курса. Больным с генотипами 2 и 3 показан обычный курс комбинированной терапии (ИФН + РБВ) в течение 24 нед. Для генотипов 4, 5, 6 рекомендуется срок лечения длительностью до 48 нед с учетом соотношения риска и пользы от проводимой терапии, оцениваемого в индивидуальном порядке.

Эффективность применения пегилированных интерферонов подтверждается тем, что при введении ПегИнтрона 1 раз в неделю (во всех Лозах) непосредственный и устойчивый вирусологический ответ наблюдался значительно чаще, чем при использовании интрона А При этом вирусологическая эффективность к концу лечения ПегИнтроном зависит от дозы. Применение препарата в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю повышает частоту устойчивого вирусологического ответа в 2 раза.

Введение ПегИнтрона 1 раз в неделю превосходит по эффективности монотерапию интроиом А. У ответивших на лечение больных выявляется значительное улучшение гистологической картины печени по сравнению с больными, у которых эффект отсутствует. Уменьшение степени фиброза может наблюдаться у больных с F3/F4 стадиями заболевания.

Таким образом, разработка пегилированных форм ИФН с улучшенной фармакокинетикой, более высокой эффективностью по сравнению со стандартными интерферонами и более удобной схемой применения (1 раз в неделю) предоставила больным более высокий шанс излечения. Применение пегилированных интерферонов позволило снизить частоту побочных эффектов, характерных для стандартных схем лечения интерферонами.

Несмотря на то что УВО не имеет тесной корреляции с выживаемостью больных из-за необходимости длительного наблюдения, отсутствие выявляемой HCV RNA свидетельствует о снижении тяжести поражения печени, уменьшении фиброза и сведении к минимуму риск

возникновения повторного заболевания. Кроме того, в двух масштабных исследованиях, проведенных в Японии, показано, что лечение нтерфероном связано с уменьшением риска развития ГЦК, что является важным для лиц, достигших УВО.

Больным, у которых не удалось достичь УВО, назначается повторный курс лечения. Решение об этом базируется на следующих основных позициях:

характер предыдущего ответа;
вид предыдущей терапии и потенциальные возможности нового типа лечения;
степень тяжести поражения печени;
генотип вируса и наличие других прогностических факторов;
толерантность к предшествующей терапии.

В настоящее время обсуждается возможность достижения УВО у больных, получающих повторное лечение пегннтерфероном в комбинации с рибавирином после монотерапии, или при применении стандартной схемы лечения интерфероном/рибавирином. Однако продолжение повторной терапии без корректировки схемы лечения может привести к снижению показателя эффективности терапии.

Серьезную проблему представляют собой больные, не ответившие на терапию пегинтерфероном/рибавирином в оптимальных дозах, особенно при наличии фиброза или цирроза печени.

Пациешы с прогрессирующим фиброзом или циррозом являются группой повышенного риска развития декомпенсации печени и должны рассматриваться как кандидаты для повторного лечения, особенно при неэффективности монотерапии. Больным со средней стадией фиброза и активности заболевания печени должна быть назначена повторная терапия.

Примерно у 30 % больных с НСV-инфекцией отмечается нормальный уровень АлАТ, а у 40 % показатели активности фермента в 2 раза превышают верхний уровень нормы. Несмотря на умеренные гистологические изменения, у большинства из этих пациентов отмечается тенденция к прогрессированию заболевания в фиброз и цирроз печени.

Пациенты с нормальным уровнем АлАТ, минимальной и слабой Отологической активностью гепатита без фиброза могут находиться ПоД Динамическим наблюдением без противовирусного лечения (контрольное обследование 1 раз в 6 мес).

При проведении этиопатогенетического лечения необходимо помнитьвозможности развития таких побочных эффектов, как пирогенная

реакция и гриппоподобный синдром, депрессия, бессонница, астенический синдром, головная боль, кожный зуд и сыпь, алопеция, анорексия, а также изменения клинического анализа крови - нейтропении, тромбоцитопении, анемии. Возможно также изменение биохимических показателей: повышение активности щелочной фосфатазы, ЛДГ увеличение уровня креатинина и азота мочевины в сыворотке крови.

Развитие гриппоподобного синдрома можно предупредить, если одновременно с инъекцией ИФН принимать парацетамол (не более 3 г/сут) или ибупрофен (при отсутствии цирроза).

Среди тяжелых осложнений интерферонотерапии часто наблюдаются психические расстройства. Нередко при проведении этиопатогенетической терапии развивается тяжелая депрессия, требующая эмоциональной поддержки, психотерапевтической помощи, а иногда и назначения антидепрессантов из группы ингибиторов обратного захвата серотонина.

Во избежание развития бессонницы рибавирин необходимо принимать вечером, но не на ночь. В тяжелых случаях рекомендуется назначение трициклических антидепрессантов.

Приостановить формирование астенического синдрома помогут изменение стиля жизни, физическая активность, увеличение объема принимаемой жидкости.

Кожный зуд и высыпания, наблюдаемые при вышеуказанном лечении, поддаются терапии антигистаминными средствами и мазями на основе глюкокортикостероидов.

Наблюдающаяся иногда алопеция обратима, в этих случаях полезно проведение психотерапевтических бесед с больными.

При развитии анорексии рацион дополняют обогащенными питательными смесями, а при необходимости назначают прокинетики.

Миалгии купируются приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (при отсутствии противопоказаний к ним).

При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 750 кл/мкл необходимо рассмотреть вопрос об уменьшении дозы интерферона в 2 раза.
При нейтропении с абсолютным числом клеток менее 500 /мкл лечение необходимо прервать до повышения абсолютного числа нейтрофилов до 1000/ мкл.

Развитие тромбоцитопении требует соответствующей врачебной тактики:

При снижении числа тромбоцитов менее 50 000 кл/мкл рекомендуется уменьшить дозу ИФН-а в 2 раза.
В случаях уменьшения абсолютного числа тромбоцитов менее 25 000 кл/мкл лечение необходимо прервать.

При выявлении анемии (снижение уровня гемоглобина < 10 г/л, но у 8,5 г/дл) на фоне противовирусного лечения дозу рибавирина снижают до 600-800 мг/сут. У больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы доза препарата снижается аналогично уже при падении гемоглобина более 2 г/дл от исходного или при его уровне < 12 г/дл. Если появляются жалобы на похудание и утомляемость, необходимо исследовать функцию щитовидной железы (анализ крови на антитела к тиреоглобулину и антитиреопероксидазную активность сыворотки крови) каждые 2 месяца. У пациентов с нарушениями функции щитовидной железы в анамнезе контроль ТТГ должен проводиться один раз в месяц.

На фоне лечения могут обостриться аутоиммунные заболевания: аутоиммунный гепатит, идиопатическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия, сахарный диабет. К другим аутоиммунным синдромам и заболеваниям, возникающим или манифестирующим на фоне введения ИФН-а, относятся псориаз, ревматоидный артрит, СКВ-подобный синдром, саркоидоз, ПБЦ. Прогнозировать возникновение подобных осложнений затруднительно. До начала терапии необходимо, во-первых, тщательно верифицировать диагноз гепатита С и, во-вторых, как можно полнее определить исходный спектр аутоантител. Следует учитывать повышенный риск развития аутоиммунных осложнений у больных с гаплотипами HLA DR3, DR4, DR52 и DQ2, т. е. с гаплотипами, ассоциированными с аутоиммунным гепатитом и другими аутоиммунными заболеваниями. Для контроля за ИФН-терапией рекомендуется ежемесячное клиническое обследование больного с определением активности трансаминаз (АлАТ, АсАТ) и других биохимических показателей, а также гемограммы.

Необходимо отметить, что такие побочные эффекты, как анемия, слабость, депрессия, достоверно чаще наблюдаются при комбинированной терапии.

HCV-инфекция часто встречается после проведения трансплантации печени, и степень ее прогрессировать зависит от иммунного статуса больного. Частота повторной HCV-инфекции коррелирует с вирусной нагрузкой на момент проведения операции, возрастом донора выраженностью иммуносупрессии у конкретного индивидуума в послеоперационном периоде.

Биохимическая ремиссия в конце лечения оценивается по нормали зации АлАТ. После окончания терапии критериями полной ремиссии являются нормализация уровней АлАТ и исчезновение HCV RNAhi крови.

При ИФН-терапии у некоторых больных на фоне лечения могут развиваться рецидивы ХВГС, что, по мнению ряда авторов, обусловлено образованием антител к реаферону. В таких случаях желательно проверить наличие антител к ИФН и в случае их обнаружения реаферон отменить и продолжить лечение естественным лейкоцитарньш интерфероном.

Под стабильной биохимической ремиссией подразумевают сохранение нормальной активности АлАТ через 6 мес и более после прекращения терапии. Стабильная полная ремиссия у больных хроническим гепатитом С включает нормальную активность АсАТ, АлАТ, отсутствие HCV РНК через 6 мес и более после прекращения терапии.

Если больной не отвечает на интерферонотерапию в течение 3 мес лечения, т. е. у него сохраняются гиперферментемия и виремия, то лечение ИФН следует отменить. Вирусологический контроль осуществляется на 12-й неделе (3 мес) лечения.

Если после окончания 6- или 12-месячного курса ИФН-терапии появляется рецидив заболевания, возможен повторный курс лечения ИФН, ответ на который может быть более высоким, чем на первый. Повторно ИФН-ос назначается в дозе 3 или 5 млн ME в сутки внутримышечно 3 раза в неделю в течение еще не менее 12 мес. При таком непрерывном повторном курсе лечения ответ достигается у 40-80 % больных.

Однако если к концу 6-месячного курса ИФН-терапии нормализовалась лишь активность АлАТ, а виремия не исчезла, то при повторном ИФН-терапии нормализуется лишь АлАТ, a HCV RNA у них исчезает редко.

Ответ на лечение считается стойким, если негативный тест на HCV RNA и нормальный уровень АлАТ наблюдаются через 6 мес после завершения полного курса лечения.

В настоящее время для повышения эффекта повторного курса ИФН-терапии используют комбинацию ИФН-а с рибавирином в дозе 14 мг/кг в сутки.

Даже у больных, не ответивших на первый курс ИФН-терапии, комбинированный с рибавирином повторный курс позволяет получить положительный ответ в 20-25 % случаев. У лиц, ответивших на первый курс интерферонотерапии (хотя бы транзиторно), повторное, комбинированное с рибавирином, лечение увеличивает эффект до 50-70 %.

При достижении стабильной полной ремиссии через 6 мес после окончания лечения рекомендуется продолжить наблюдение за больным в течение не менее 2 лет с периодичностью 1 раз в 6 мес и последующей биопсией печени.

Как уже отмечалось выше, в лечении больных ХВГС широко используется рибавирин (арвирон, виразол, ребетол, рибавин, рибамидил) - аналог гуанозина. Препарат оказывает вирусостатическое действие в отношении многих ДНК- и РНК-содержаших вирусов, в том числе не чувствительных к другим антивирусным препаратам. Применение рибавирина при ХВГС не снижает виремию, но оказывает иммуномодулирующий эффект и, возможно, иммуносупрессивное действие, нормализует уровень АлАТ и улучшает гистологическую картину печени. Монотерапия рибавирином в течение года относительно хорошо переносится больными.

Лишь в 10-15 % случаев препарат давал побочные реакции в виде Утомляемости, головокружения, тошноты, зуда кожи, а у ряда больных - гемолиза с последующим увеличением содержания сывороточного железа, а также увеличением концентрации железа в гепатоцитах, что, Как известно, способствует прогрессированию фиброза и ухудшению Эффективности ИФН-терапии. Рибавирин принимают внутрь в дозе 1200 мг в день, разделенной на два приема (утром и вечером).

Противопоказаниями для использования рибавирина являются тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, щитовидной железы, гемоглобинопатии, хроническая почечная недостаточность, аутоиммунный гепатит и декомпенсированный цирроз печени, беременность, возраст до 18 лет. При использовании препарата целесообразно перед началом лечения, а затем на 2, 4, 8-й неделе лечения и далее регулярно, по мере необходимости, проводить клинический анализ крови (эритроциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула, тромбоциты), исследование электролитов, определение уровня креатинина, проведение функциональных проб печени. Женщины детородного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивами и в течение 6 мес после лечения.

Для рибавирина описаны некоторые лекарственные взаимодействия. Так, при одновременном приеме со средствами, содержащие магний и алюминий или симетикон, снижается биодоступность препарата,

Противопоказания к проведению противовирусной терапии хронического гепатита рибавирином делятся на абсолютные и относительные.

Абсолютные противопоказания:

терминальная почечная недостаточность;
анемии и гемоглобинопатии;
беременность и период лактации;
несоблюдение контрацепции во время лечения;
некомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы.

Относительные противопоказания:

гиперчувствительность к рибавирину;
заболевания щитовидной железы;
гемоглобинопатии (талассемия, серповидно-клеточная анемия);
эпилепсия;
декомпенсированный цирроз печени;
аутоиммунный гепатит, другие аутоиммунные заболевания;
возраст до 18 лет;
пожилой возраст;
неконтролируемая артериальная гипертензия;
уровень гемоглобина < 12 г/л у женщин и < 13 г/л у мужчин.

Оптимальная схема противовирусного лечения включает в себя пегилированный интерферон-а2а в дозе 180 мкг в неделю или пегилированный интерферон в дозе 1,5 мкг/кг массы тела в неделю + рибавирин в дозах, соответствующих массе тела. Продолжительность лечения зависит от генотипа HCV.

При возникновении рецидива и при отсутствии противопоказаний к рибавирину рекомендуется начать комбинированную терапию ИФН + рибавирин в течение 6 мес или повторный курс монотерапии в дозе 3 млн ME в течение 12-18-24 мес. Как в том, так и в другом случае постоянный ответ можно получить у 60 % и более больных. Комбинированная терапия при рецидиве ХВГС в 10 раз эффективнее монотерапии ИФН-а.

Необходимо отметить, что рибавирин может давать побочные эффекты (утомляемость, депрессия, головокружение, тошнота, зуд), а также возможно развитие гемолиза с последующим увеличением концентрации железа в сыворотке крови и в клетках печени. В свою очередь, накопление железа в гепатоцитах усиливает фиброз и снижает эффективность терапии. Для профилактики развития такого эффекта Целесообразно перед проведением комбинированной терапии провести Ровопускание, в первую очередь у тех больных, у которых еще до про-Дения комбинированной терапии регистрировалось повышение уров железа в сыворотке крови. Нами предложена схема лечения таких больных с предварительным проведением цитафереза. В лечении хронических вирусных гепатитов используются также параты-индукторы интерферонов, в частности циклоферон. Препат назначают внутримышечно по 2 мл на 1,2, 4, 6, 8, 10 и 12-й дни курса лечения с последующим переходом на пероральное применение Целесообразно сочетание циклоферона и интерферона.

Использование урсодезоксихолевой кислоты в лечении ХВГС является вспомогательным средством. При наличии синдрома холестаза УДХК уменьшает частоту биохимического рецидива гепатита.

В настоящее время проводятся исследования эффективности лечения хронического гепатита С следующими препаратами в режиме монотерапии, а также в комбинации с пегилированиыми интерферонами

интерлейкина-2,-12,
амантадина,
мофетила микофенолата,
дигидрохлоридагистамина,
тимозина-а,
VX-497.

Совпадение спектра фармакодинамической активности интерлейкина-2 (rIL-2) со структурой иммунных дисфункций при ХВГС обосновывает его применение в схемах лечения этого заболевания. Отечественный препарат ронколейкин содержит в качестве активного начала рекомбинантный IL-2 человека (rIL-2). Иммунотерапевтический эффект rIL-2 реализуется посредством восполнения дефицита эндогенного интерлейкина-2, стимуляции клональной пролиферации иммунокомпе-тентных клеток, продления жизни активированных иммунокомпетентных клеток за счет снижения уровня апоптоза, восстановления баланса Тш/Тн2 и коррекции профиля цитокиновой регуляции, увеличения функциональной активности мононуклеарных фагоцитов и продукции эндогенных интерферонов.

Применение ронколейкина в режиме монотерапии осуществляется по двум схемам лечения:

I схема - внутривенное введение препарата по 0,5 мг 2-3 раза в неделю в течение 8 недель; всего 16-24 введения,
II схема - внутривенное введение препарата по 0,5 мг 3 раза в неделю в течение первых двух недель и дальнейшее подкожное введение по 0,5 мг 3 раза в неделю в течение оставшихся 6 недель, всего 24 введения.

В настоящее время наибольшее число данных по целесообразности и эффективности лечения больных ХВГС ронколейкином, а также п его переносимости получено при использовании режима монотерапий

Схема комбинированной терапии ронколейкином в сочетании с препаратами ИФН-а впервые предложена и патогенетически обоснована для лечения больных ХВГС, имеющих минимальную биохимическую гистологическую активность процесса, в том числе для больных, не ответивших на интерферонотерапию. По этой схеме ронколейкин назначают на фоне лечения препаратами ИФН-а внутривенно по 0,5 мг 2 раза в неделю в течение первых 8 недель; всего 16 введений.

В процессе лечения ронколейкином снижается вирусная нагрузка, в том числе и в моноцитах, происходит улучшение гистологической картины печени. Препарат способствует активации исходно сниженного клеточного звена иммунитета и оказывает модулирующее воздействие на гуморальное звено. Следует отметить хорошую переносимость препарата, отсутствие серьезных побочных эффектов Кратковременное повышение температуры до субфебрильных значений на фоне его введения отмечалось у 14 % пациентов.

Накопленный опыт позволил определить принципы терапии ронколейкином:

возможность применения у больных с противопоказаниями к ИФН-терапии;
возможность применения у больных с минимальной гистологической и биохимической активностью патологического процесса;
возможность сочетания с препаратами ИФН и его индукторов, преодоление развивающейся к ним резистентности.

По данным итальянских клиницистов, у большинства пациентов с хроническим гепатитом С, ранее не ответивших на монотерапию интерфе-роном-а, может быть эффективна комбинированная трехкомпонентная терапия - интерферон-а + рибавирин + амантадин (мидантан, симмет-рел). По результатам проведенного ими клинического исследования было сделано заключение о том, что добавление амантадина гидрохло-РВДа (200 мг в сутки внутрь) к терапии интерфероном-осгь в сочетании с рибавирином позволило более чем в 2 раза увеличить число больных, у которых после 12-месячного лечения был достигнут отчетливый ответ на терапию (до 68 %). При этом спустя год после окончания тРехкомпонентной терапии стойкий ответ имел место у 25 % пациентов, в то время как среди пациентов, получавших двухкомпонентное Лечение, этот показатель не превышал 4 %.

На стадии клинических испытаний находится фармакологическое вещество с рабочим названием VX-497, которое по механизму действия аналогично рибавирину, но, как утверждают разработчики, в десятки раз эффективнее его

Терапия больных ХВГС с сопутствующими заболеваниями требует особого подхода, выработки специальной тактики интерферонотерапии. При этом важно убедиться в том, что использование интерферона целесообразно у конкретного больного (наличие репликации HCV, стойкого или волнообразного повышения активности АсАТ в сочетании с умеренной или выраженной морфологической активностью в печени). Важно при этом оценить ведущую патологию. Решающим фактором может служить темп прогрессирования сопутствующего заболевания При наличии быстрого его развития от терапии ХВГС интерфероном в большинстве случаев следует воздержаться.

В этой связи следует также помнить о вероятности возникновения лекарственных взаимодействий между интерферонами и другими принимаемыми больным лекарственными средствами, тем более что изучены они далеко не полностью. С осторожностью применяют интерфе-рон-а одновременно с опиоидными анальгетиками, снотворными и седативными средствами, с препаратами, потенциально оказывающими миелосупрессивный эффект. Интерфероны могут влиять на окислительные метаболические процессы. Это следует учитывать при одновременном назначении с препаратами, метаболизирующимися путем окисления (в том числе с производными ксантина - аминофиллином и теофиллином). При одновременном применении интерферона с теофиллином необходимо контролировать концентрацию последнего в сыворотке крови, а при необходимости - корректировать режим дозирования. Комбинирование с химиотерапевтическими препаратами (циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид) повышает рск развития токсических побочных эффектов иитерферонотерапии 1 тяжести и продолжительности), которые могут серьезно угрожать жизни больного.

Для лечения ХВГС у пациентов с онкологическими заболеваниями можно использовать стандартные дозы ИФН при соблюдении следующих условий: наличие клинико-лабораторных и морфологических показателей активности гепатита С, ремиссия по основному заболеванию, отсутствие химио- или лучевой терапии.

В экспериментальных исследованиях было выявлено токсическое действие интерферонотерапии на репродуктивную функцию животных. Значение этих данных для человека неизвестно. Однако лечение ХВГС этиотропными препаратами во время беременности не проводится. Заражение ребенка возможно, если во время беременности и родов у матери имеется активная вирусная репликация, но даже в этом случае вертикальный механизм передачи заболевания реализуется лишь в 4-10 % случаев.

Неизвестно, выделяются ли компоненты препаратов интерферона-а с грудным молоком. Из-за возможного риска возникновения нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при необходимости назначения интерферонотерапии матери следует прекратить кормление грудью. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратами интерферонов.

Лечение хронического гепатита С у больных с аутоиммунными нарушениями в настоящее время разработано недостаточно. Терапия препаратами интерферона в этих случаях должна быть строго индивидуальной. При выраженных клинических и лабораторных проявлениях аутоиммунного заболевания в начале лечения предпочтение необходимо отдать преднизолонотерапии.

Результаты последних исследований продемонстрировали эффективность лечения лиц, применявших инъекционные наркотики. Это весьма важно, так как инъекционные наркоманы составляют большинство больных гепатитом С. Их успешное лечение позволит существенно снизить распространение HCV-инфекции.

Алкоголь является важным кофактором прогрессирования HCV-инфекции в цирроз или ГЦК. Алкоголизм в анамнезе - не противопоказание к назначению лечения, однако прием спиртных напитков во время проведения медикаментозного курса способствует усилению побочных эффектов. Необходимо настойчиво рекомендовать пациентам отказаться от приема алкоголя или хотя бы снизить его дозу до 10 г и менее в день. Очень важно начать терапию алкогольной зависимости до начала лечения гепатита, противовирусная терапия у таких лиц рассматривается лишь как часть комплексного лечения основного заболевания.

Прогноз

Наиболее серьезными последствиями хронической HCV-инфекции являются фиброз печени, прогрессирующий в цирроз, терминальная стадия заболевания печени и ГЦК. Частота развития цирроза печени через 20 лет после острой инфекции составляет 17-55 % при ретроспективных и 7-16 % при проспективных исследованиях. При этом не установлено существенного влияния на риск прогрессирования заболевания печени таких вирусологических факторов, как вирусная нагрузка, генотип и число квазивидов. Риск развития тяжелых осложнений возрастает при инфицировании лиц пожилого возраста, мужского пола, наличии иммунодефицитных состояний, гепатита В Важную роль в развитии осложнений играет регулярное употребление более 60 г в день алкоголя (6 кружек пива, 4 бокала вина или 3 коктейля) для мужчин и 40 г в день для женщин. Негативное влияние на течение процесса могут оказывать повышенное содержание железа, неалкогольный стеатоз печени, шистосомальная коинфекция, прием потенциально гепатотоксических препаратов, наличие загрязнения окрeжающей среды.

14.11.2019

Специалисты сходятся во мнении, что необходимо привлечение внимания общественности к проблемам сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые из них являются редкими, прогрессирующими и трудно диагностируемыми. К таким относится, например, транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия

14.10.2019

12, 13 и 14 октября, в России проходит масштабная социальная акция по бесплатной проверке свертываемости крови - «День МНО». Акция приурочена к Всемирному дню борьбы с тромбозами.

07.05.2019

Заболеваемость менингококковой инфекцией в РФ за 2018 г. (в сравнении с 2017 г.) выросла на 10 % (1). Один из распространенных способов профилактики инфекционных заболеваний - вакцинация. Современные конъюгированные вакцины направлены на предупреждение возникновения менингококковой инфекции и менингококкового менингита у детей (даже самого раннего возраста), подростков и взрослых.

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Хронический вирусный гепатит c (B18.2)

Гастроэнтерология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «10» декабря 2015 года
Протокол № 19

Название протокола: Хронический вирусный гепатит С у взрослых

Хронический гепатит С - заболевание печени, вызванное вирусом гепатита С, длительностью 6 и более месяцев. В 10 - 40% случаев хронический гепатит С прогрессирует до цирроза печени, а в 5% случаев - до гепатоцеллюлярной карциномы (чаще у пациентов с циррозом или выраженным фиброзом)

Код протокола:

Коды МКБ -10:
В18 Хронический вирусный гепатит
В18.2 Хронический вирусный гепатит С

Сокращения, используемые в протоколе
ANA - антинуклеарные антитела
AMA - антимитохондриальные антитела
anti-HBc - антитела к HBcAg
anti-HBe - антитела к HBeAg
anti-HBs - антитела к HBsAg
anti-HCV - антитела к вирусу гепатита C
anti-HDV - антитела к вирусу гепатита D
anti-HIV - антитела к ВИЧ
HBeAg - внутренний антиген вируса гепатита В
HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В
HCV RNA - РНК ВГС
IgG - иммуноглобулины класса G
IQR - интерквартальный коэффициент
LBx - биопсия печени
АЛТ - аланинаминотрансфераза
АРВТ - антиретровирусная терапия
АСТ - аспартатаминотрансфераза
АФП - альфа-фетопротеин
АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время
ВААРТ - высокоактивная антиретровирусная терапия
ВГА - вирусный гепатит А
ВГВ - вирусный гепатит B
ВГЕ - вирусный гепатит Е
ВГН - верхняя граница нормы
ВГС - вирусный гепатит С
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ВН
ВРВ - варикозно-расширенные вены
ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза
ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома
Д+ОПР - комбинация дасабувира с омбитасвиром, паритапревиром, ритонавиром
ИЛ28B - интерлейкин 28B
ИМТ - индекс массы тела
ИР - инсулинорезистентность
ИФА - иммуноферментный анализ
ИХА - иммунохимический анализ
КТ - компьютерная томография
МНН - международное непатентованное название
МНО - международное нормализованное отношение
МРТ - магнитно-резонансная томография
ОАК - общий анализ крови
ОАМ - общий анализ мочи
ОБП - органы брюшной полости
ОГС - острый гепатит С
ОЗТ - опиоидная заместительная терапия
ПВ - протромбиновое время
ПВТ - противовирусная терапия
ПегИФН - пегилированный интерферон
ПИ - протромбиновый индекс
ПИН - потребители инъекционных нароктиков
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РБВ - рибавирин
РВО - ранний вирусологический ответ
РНК - рибонуклеиновая кислота
СД - сахарный диабет
СМВ - симепревир
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
ТВ - тромбиновое время
ТП - трансплантация печени
ТТГ - тиреотропный гормон
УВО - устойчивый вирусологический ответ
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФПП - функциональные пробы печени
ХГ - хронический гепатит
ХГС - хронический гепатит С
ЦП - цирроз печени
ЩФ - щелочная фосфатаза
ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия
ЭКГ - электрокардиограмма

Дата разработки протокола : 2014 год.

Дата пересмотра протокола : 2015 год.

Пользователи протокола: гастроэнтерологи, инфекционисты, терапевты, врачи общей практики, а также врачи смежных специальностей, осуществляющие ведение и лечение пациентов с гепатитом С на разных стадиях заболевания.

Методология: Протокол разработан на основе Клинических руководств ведущих международных сообществ (ВОЗ, EASL, AASLD, CASL, SASL, FASL, EACS, РОПИП) и адаптирован с учетом используемых на территории Казахстана методов диагностики и лечения. Классификация рекомендаций, использованная в данном протоколе, представлена в Таблице 1.

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с не высоким (+) риском систематической ошибки
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+)
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование, или мнение экспертов

Классификация

Клиническая классификация:
Общепринятой классификации ХГС не существует.
При постановке диагноза необходимо указывать вирусологический статус (генотип и вирусную нагрузку), активность (биохимическую и/или гистологическую), а также стадию заболевания (по данным непрямой эластографии или морфологического исследования)

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Диагностические критерии:
Главным критерием диагноза хронического гепатита С является наличие в крови HCV RNA свыше 6 месяцев.

Жалобы и анамнез:
Хронический гепатит С протекает бессимптомно или малосимптомно и может сопровождаться такими неспецифичными симптомами как:
· усталость;
· гриппоподобные симптомы;
· боль в суставах;
· зуд;
· нарушение сна и аппетита;
· тошнота;
· депрессия (оценивается у всех пациентов с использованием шкалы Бека).

Хронический гепатит С может быть ассоциирован с внепеченочными проявлениями, такими как:
· депрессия (оценивается у всех пациентов с использованием шкалы Бека);
· криоглобулинемия;
· В-клеточные лимфопролиферативные заболевания;
· поздняя кожная порфирия;
· васкулиты;
· красный плоский лишай;
· синдром Шегрена;
· гломерулонефрит;
· сахарный диабет 2 типа.
При сборе анамнеза следует учитывать указания на гемотрансфузии, трансплантацию органов и тканей, небезопасные инвазивные (немедицинские) манипуляции, принадлежность в группам риска (потребители наркотиков, лица с беспорядочными половыми связями, пациенты, находящиеся на хроническом гемодиализе, пациенты с онкогематологическими заболеваниями, лица, живущие с ВИЧ и другими парентеральными инфекциями, сексуальные партнеры лиц с ВГС, медицинские работники, дети, рожденные от HCV-инфицированных матерей, лица с измененными функциональными пробами печени). Лицам с указанными факторами риска необходим профилактический скрининг на наличие ВГС (anti-HCV)

Физикальное обследование:

При физикальном обследовании на начальной стадии ХГС патологии не выявляется, за исключением незначительной гепатомегалии. По мере прогрессирования заболевания может отмечаться увеличение и уплотнение печени. Спленомегалия и другие стигмы хронического заболевания печени могут проявляться на более поздних стадиях.
Вирусный гепатит С преимущественно протекает бессимптомно. При переходе хронического гепатита С в цирроз в 6,4% случаев отмечаются симптомы, обусловленные дисфункцией печени и портальной гипертензией:
· периферические отеки;
· асцит;
· желтуха;
· кровоподтеки и кровотечения;
· звездчатые гемангиомы (телеангиоэктазии);
· выпадение волос на коже груди и живота (у мужчин);
· гинекомастия;
· варикозное расширение вен пищевода и желудка;
· нарушение когнитивных функций, связанное с печеночной энцефалопатией.
В ряде случаев ВГС выявляется у пациентов с ГЦК, которая, как правило, протекает бессимптомно, кроме случаев запущенной стадии, когда опухоль достигает значительных размеров, вызывая ухудшение функции печени (желтуха, асцит, печеночная энцефалопатия), боли в верхнем правом квадранте, астенизацию и потерю веса.

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне: указаны в Таблице 2.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне: указаны в Таблице 2.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне, соответствуют таковым на амбулаторном уровне и представлены в Таблице 2.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне, соответствуют таковым на амбулаторном уровне и представлены в Таблице 2.

Инструментальные исследования

Радиологическое исследование
Радиологическое исследование печени (в первую очередь УЗИ) позволяет идентифицировать признаки стеатоза, выраженного фиброза и перехода в цирроз печени (закругление контуров печени, неравномерность поверхности и крупнозернистость паренхимы печени), признаки портальной гипертензии и тромбоза (увеличение диаметра, кавернозная трансформация, наличие тромбов воротной и селезеночной вен, асцит, спленомегалия), а также наличие объемных образований (ГЦК). Могут использоваться и другие визуализирующие технологии (КТ, МРТ).

Эндоскопическое исследование
Позволяет выявить такие признаки портальной гипертензии как варикозное расширение вен (пищевода и желудка) и портальную гастропатию у пациентов с циррозом печени в исходе ХГС.

Исследование стадии фиброза
Оценка тяжести заболевания печени должна проводиться до ПВТ. Выявление пациентов с циррозом печени имеет особое значение, так как эффективность ПВТ обратно пропорциональна стадии фиброза. Отсутствие выраженного фиброза имеет значение при принятии решения о времени начала ПВТ. Пациенты с явными клиническими признаками цирроза не нуждаются в биопсии печени для оценки стадии фиброза. Пациенты с признаками цирроза печени должны быть обследованы на ГЦК. Выраженный фиброз может быть у пациентов с нормальной активностью АЛТ, поэтому оценка степени тяжести заболевания должна проводиться независимо от показателей АЛТ. Пункционная биопсия остается эталонным методом оценки стадии фиброза печени. Риск тяжелых осложнений при биопсии очень низок (от 1/4000 до 1/10000). У пациентов с нарушением свертываемости крови можно использовать трансъюгулярную биопсию печени с одновременной оценкой давления в портальной вене.
При ХГС альтернативные, неинвазивные методы (непрямая эластография и биомаркеры) могут быть использованы вместо биопсии.
Непрямая эластография может быть использована для оценки стадии фиброза печени у пациентов с ХГС, но необходимо учитывать факторы, которые могут повлиять на достоверность результатов, например, выраженная активность заболевания, ожирение.
Оба метода (непрямая эластография и биомаркеры) точны при оценке цирроза и нулевого фиброза, но менее точны при промежуточных стадиях фиброза. Комбинирование биомаркеров и непрямой эластографии повышает точность оценки стадии фиброза и уменьшает необходимость в проведении пункционной биопсии. В случае противоречивых результатов биомаркеров и непрямой эластографии, можно использовать пункционную биопсию печени. Гистологическая оценка также необходима при смешанной этиологии (например, ВГС с ВГВ, метаболическим синдромом, алкоголизмом или аутоиммунными заболеваниями)

Пункционная биопсия печени (ПБП) - относительно безопасный метод оценки морфологических изменений печени у пациентов с ХГС. ПБП позволяет оценить выраженность фибротического процесса и некровоспалительных изменений. Результаты ПБП легко интерпретируются и поддаются полуколичественной оценке. ПБП проводится в динамике с целью оценки прогрессирования поражения печени при ХГС. ПБП - единственный доступный метод, позволяющий оценить вклад сопутствующих заболеваний (стеатогепатит, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и т.д.) в патологическом процессе и их влияние на течение и эффективность лечения ХГС. Необходимо помнить, что ПБП имеет ряд ограничений. В частности, имеет значение опыт врача, проводящего пункцию, и морфолога, оценивающего морфологические изменения; малый объем образцов ткани печени; инвазивность и дискомфорт для пациентов; риск развития осложнений. ПБП требует строгого выполнения правил ее выполнения в условиях специализированных отделений и наличия квалифицированных морфологов. Правила проведения пункционной биопсии печени представлены в Приложении 1, а интерпретация результатов - в Таблицах 4 и 5.

Таблица 4. Морфологическая диагностика степени некровоспалительной активности гепатита

Диагноз гистологический	METAVIR	Knodell (IV)	Ishak
ХГ минимальной активности	А1	0-3	0-3
ХГ слабовыраженной активности	А1	4-5	4-6
ХГ умеренной активности	А2	6-9	7-9
ХГ выраженной активности	А3	10-12	10-15
ХГ выраженной активности с мостовидными некрозами	А3	13-18	16-18

Таблица 5. Морфологическая диагностика стадии заболевания печени (выраженности фиброза)

Стадия фиброза	METAVIR *	Knodell (IV)	Ishak
Нет фиброза	F0	0	0
Портальный фиброз нескольких портальных трактов	F1	1	1
Портальный фиброз большинства портальных трактов	F1	1	2
Несколько мостовидных фиброзных септ	F2	3	3
Много мостовидных фиброзных септ	F3	3	4
Неполный цирроз	F4	4	5
Полностью сформировавшийся цирроз	F4	4	6

*Для определения стадии заболевания печени чаще применяется шкала METAVIR
Измерение эластичности печени (непрямая эластография или эластометрия) проводится на аппарате «Fibroscan» и позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и последующего их компьютерного анализа. Интерпретация результатов непрямой эластографии представлена в Таблице 6.

К преимуществам метода относятся:
· Неинвазивность
· Воспроизводимость
· Больший чем при биопсии оцениваемый объем ткани печени (в 100-200 раз больше)
· Быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин)
· Немедленный результат
· Оценка эффективности терапии
· Возможность обследования детей

Интерпретация результатов эластометрии затруднена в случаях:
· Избыточного веса (ИМТ>35 кг/м 2)
· Выраженного стеатоза печени
· Высокой биохимической активности (АЛТ/АСТ выше верхнего лимита нормы в 3 и более раз)
· Выраженного холестаза
· Застойной сердечной недостаточности

Критерии успешного результата исследования:
· Интерквартильный коэффициент (IQR) - не более 30% показателя эластичности
· Не менее 10 достоверных измерений в одной точке исследования
· Не менее 60% успешных измерений

При избыточной массе тела, жировом гепатозе целесообразно выполнение эластометрии с применением XL-датчика.

Таблица 6. Интерпретация результатов непрямой эластографии

Гистологические данные	Результаты непрямой эластометрии печени на аппарате «FibroScan»
Стадия Фиброза по METAVIR	Размах Значений, кПа	Диагностическая точность, %
F0	1,5 - 5,8	88,6
F1	5,9 - 7,2	87,2
F2	7,3 - 9,5	93,2
F3	9,6 - 12,4	90,9
F4	Более 12,4	95,5

Биомаркеры определяются с помощью лабораторных тестов и позволяют оценить активность некровоспалительного процесса (ActiTest и аналоги) и выраженность фиброза печени (FibroTest и аналоги). Интерпретация результатов биомаркерных тестов приведена в Таблицах 7 и 8.

Таблица 7. Интерпретация результатов ActiTest

Степень некровоспалительной активности по METAVIR	Результаты ActiTest
А0	0,00 - 0,17
А0 - А1	0,18 - 0,29
А1	0,30 - 0,36
А1 - А2	0,37 - 0,52
А2	0,53 - 0,60
А2 - А3	0,61 - 0,62
А3	0,63 - 1,00

Таблица 8. Интерпретация результатов FibroTest

Результаты FibroTest	METAVIR	Knodell	Ishak
0,00 - 0,21	F0	F0	F0
0,22 - 0,27	F0-F1	F0-F1	F1
0,28 - 0,31	F1	F1	F2
0,32 - 0,48	F1-2	F1-F3	F2-3
0,49 - 0,58	F2	F1-F3	F3
0,59 - 0,72	F3	F3	F4
0,73 - 0,74	F3-4	F3-F4	F5
0,75 - 1,00	F4	F4	F6

Показания для консультации специалистов:
· консультация офтальмолога (состояние глазного дна) - до и во время ПВТ;
· консультация психиатра - при подозрении на депрессию;
· консультация дерматолога/аллерголога/ревматолога - при наличии кожных/аллергических и аутоиммунных реакций;
· консультация онколога - при подозрении на ГЦК;
· консультация других специалистов - по клиническим показаниям.

Лабораторная диагностика

Лабораторные исследования:

Исследования, необходимые для всех пациентов с ВГС:
ОАК с подсчетом тромбоцитов . Могут быть выявлены анемия (в результате гиперспленизма, кровотечений из ВРВ), лейкопения, тромбоцитопения (в результате гиперспленизма и прямого миелодепрессивного влияния ВГС), ускорение СОЭ (при инфекционных осложнениях).
Биохимический профиль включает определение показателей АЛТ, АСТ, ГГТП, альбумина, билирубина, щелочной фосфатазы, МНО или ПВ, а также рутинных (глюкозы, креатинина, холестерина) и некоторых специфических показателей, таких как, гамма-глобулины, IgG (скрининг аутоиммунного гепатита), сывороточное железо и ферритин (скрининг гемохроматоза и вторичной перегрузки железом), церулоплазмин (скрининг болезни Вильсона-Коновалова), АФП (скрининг ГЦК). Активность АЛТ и АСТ может быть минимальной (< ВГН), слабовыраженной (< 5 ВГН), умеренной (5-10 ВГН), выраженной (> 10 ВГН) и не всегда коррелирует с гистологической активностью. Уровень билирубина при ХГС, как правило, нормальный. Его увеличение может наблюдаться при остром гепатите или свидетельствовать об ухудшении деятельности печени на поздней стадии заболевания, что также сопровождается снижением уровня альбумина и увеличением МНО или ПВ. Показатели щелочной фосфатазы и ГГТП могут увеличиваться при остром гепатите и оставаться на уровне нормы при хроническом гепатите.
В план клинического лабораторного обследования включаются также ОАМ, копрограмма.
Серологические исследования (ИХА/ИФА) включают определение anti-HCV, маркеры других парентеральных инфекций таких как ВГВ (HBsAg, HBeAg, anti-HBs, anti-HBe, anti-HBc total/IgM), ВГD (anti-HDV у носителей HBsAg), ВИЧ (anti-HIV), а также (при подозрении на острый гепатит) ВГА (anti-HAV) и ВГЕ (anti-HEV)
Молекулярная диагностика включает качественное определение HCV RNA с помощью высокочувствительной ПЦР в режиме реального времени с нижним лимитом определения 15 МЕ/мл на автоматических анализаторах закрытого типа. В целом, вирусологическая диагностика проводится исходя из следующих принципов:
· определение anti-HCV - первая линия диагностики ВГС (рекомендация А1);
· В случае подозрения на острый ВГС или у иммуносупрессивных пациентов необходимо определение HCV RNA (рекомендация А1);
· если тест на anti-HCV положительный, необходимо определить HCV RNA, чувствительным молекулярным методом (рекомендация А1);
· пациенты с положительным тестом anti-HCV и отрицательным молекулярным тестом на HCV RNA должны быть протестированы на HCV RNA через 3 месяца для подтверждения элиминации вируса (рекомендация А1).
Интерпретация результатов ИХА/ИФА и ПЦР проводится согласно Таблице 3.

Таблица 3. Интерпретация результатов ИХА/ИФА и ПЦР

Маркеры	Интерпретация	Дальнейшая тактика
anti-HCV (+) HCV RNA (+)	· ВГС	Установление активности и стадии заболевания, при определении показаний к ПВТ - количественный тест ПЦР и генотипирование
anti-HCV (-) HCV RNA (+)	· Лабораторная ошибка · ОГС (в первые недели) - ИФА (+) в 50% в момент острых проявлений, поэтому ПЦР при подозрении на ОГС проводится во всех, в том числе, ИФА (-) случаях · ВГС у лиц с иммуносупрессией - Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты - Находящиеся на гемодиализе - После трансплантации - Пациенты с ВИЧ-инфекцией	ИФА и ПЦР в динамике
anti-HCV (+) HCV RNA (-)	Выздоровевшие пациенты после перенесенного гепатита С (пастинфекция) Ложноположительный результат ИФА Пассивно приобретенные антитела во время гемотрансфузии Пассивно приобретенные ребенком антитела матери Интермиттирующая виремия	ПЦР через 3 месяца для подтверждения элиминации вируса

Исследования, проводимые у пациентов перед планируемой ПВТ
Молекулярная диагностика включает: количественное определение HCV RNA с помощью высокочувствительной ПЦР в режиме реального времени с нижним лимитом определения 15 МЕ/мл на автоматическом анализаторе закрытого типа, а также определение генотипа ВГС.
В настоящий момент известно 6 различных типов вируса, которые обозначаются цифрами от 1 до 6. Также существует подтипы, обозначаемые буквами (например, подтип 1а и 1b). На территории РК преимущественно распространенны генотипы 1b, 2 и 3.
Функциональные пробы щитовидной железы (ТТГ)
Тест на беременность
Определение полиморфизма гена интерлейкина-28В. Результат анализа полиморфизма в гене ИЛ28В полезен в прогнозе эффективности лечения и принятии решения о выборе режима терапии у пациентов с ВГС 1 генотипа.

В последние годы доказана целесообразность исследования полиморфизма гена ИЛ28В как предиктора достижения УВО как в случае двойной терапии ПегИНФ, так и при проведении тройной терапии с включением ингибиторов протеазы у пациентов с генотипом 1 ВГС. Ген ИЛ28В, кодирующий интерферон лямбда 3-го типа, расположен на 19-й хромосоме. Высоким предсказательным значением в отношении достижения УВО обладает однонуклеотидный полиморфизм аллелей С (цитозин) или Т (тимин) в позиции rs12979860. Генотип СС приблизительно в 2 раза чаще встречается у пациентов со спонтанным клиренсом ВГС при остром гепатите С в сравнении с теми, у которых инфекция приобрела хроническое течение. Среди пациентов ХГС с генотипом 1 европеоидной расы, леченных ПегИНФ и имеющих генотипы СС, СТ и ТТ устойчивый вирусологический ответ достигается в 69%, 33% и 27% соответственно. Предсказательное значение определения полиморфизма гена ИЛ28В относительно достижения УВО на этапе планирования ПВТ выше предсказательной силы уровня вирусной нагрузки, стадии фиброза, возраста и пола пациента.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз:
Проводится с другими гепатитами (Таблица 9)

Таблица 9. Дифференциальный диагноз ХГС

Название нозологии	Отличительные признаки
Вирусный гепатит В	Наличие HBsAg, HBV ДНК в сыворотке крови
Вирусный гепатит D	Наличие anti-HDV (total, IgM), HDV РНК в сыворотке крови
Неалкогольный стеатогепатит	Обнаружение жировой инфильтрации при морфологическом или одном из визуализирующих исследований (УЗИ, КТ, МРТ) у пациентов, не употребляющих алкоголь в токсических дозах (менее 20 г этанола в сутки для женщин и менее 30 г этанола в сутки для мужчин), наличие компонентов метаболического синдрома (дислипидемия, СД, АГ, ожирение)
Алкогольная болезнь печени	Алкогольный анамнез (употребление алкоголя в токсичных дозах, позитивные результаты опросников CAGE и AUDIT), алкогольные «стигмы» - гиперемия крыльев носа, увеличение околоушных желез, контрактура Дюпиитрена, макроцитоз, значение коэффициента де Ритиса (АСТ/АЛТ) больше 2 при отсутствии тяжелого фиброза / ЦП, повышение ГГТ при нормальной активности щелочной фосфатазы, увеличение концентрации IgA в сыворотке крови
Болезнь Вильсона-Коновалова	Возраст больных моложе 45 лет, наличие кольца Кайзера-Флейшера, снижение сывороточного церулоплазмина, повышение суточной экскреции меди с мочой, мутации в гене АТР7В
Аутоиммунный гепатит	Диагностические титры аутоантител, повышение IgG, гипер-гаммаглобулинемия, характерные гистологические изменения (пограничный гепатит, лимфоплазмацитарная инфильтрация)
Первичный билиарный холангит (цирроз)	Наличие клинического и биохимического синдрома холестаза, наличие антимитохондриальных антител, повышение IgM, характерные гистологические изменения (негнойный деструктивный холангит)
Первичный склерозирующий холангит	Наличие клинического и биохимического синдрома холестаза, обнаружение деформации и стриктур желчных протоков при МР- и эндоскопической ретроградной холангиографии, характерные гистологические изменения (фиброз желчных протоков)
Недостаточность альфa-1-антитрипсина	Снижение уровня альфа-глобулинов при электрофорезе белков сыворотки, сывороточного альфа-1-антитрипсина, мутации в гене А1АТ
Наследственный гемохроматоз	Повышение уровня железа сыворотки, ферритина, снижение ОЖСС, мутации в гене HFE
Лекарственное поражение печени	Прием гепатотоксичных препаратов в анамнезе в предыдущие 6 месяцев, наличие сопутствующих заболеваний, требующих постоянной терапии

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения
· Эрадикация ВГС с целью предотвращения развития цирроза печени, ГЦК и смерти (рекомендация A1)
· У пациентов с циррозом печени - снижение частоты декомпенсации и риска ГЦК (для данной группы пациентов необходимо продолжать скрининг ГЦК) (рекомендация A1)
· Конечная точка терапии - устойчивый вирусологический ответ (УВО) - неопределяемый уровень HCV RNA (<15 МЕ/мл) на 24 неделе после окончания терапии (рекомендация A1)

Тактика лечения:

Немедикаментозное лечение:
· Охранительный режим (избегать инсоляции, перегрева тела, в продвинутых стадиях заболевания и портальной гипертензии - ограничение физических нагрузок, облегчение режима работы)
· Обильное питье до 2-3 литров в сутки
· Минимизация факторов риска прогрессирования (исключение алкоголя, табака, марихуаны, гепатотоксичных лекарственных средств, включая биологически активные добавки, нормализация веса тела и т.д.)

Медикаментозное лечение:
Основой лечения ХГС является ПВТ на основе комбинации пегилированных интерферонов, рибавирина, а также агентов прямого противовирусного действия. Список основных лекарственных средств, одобренных для лечения ХГС в РК, представлен в Таблице 10. После одобрения в РК других противовирусных препаратов их следует применять в соответствии с официально утвержденной инструкцией.

Таблица 10. Список лекарственных средств, одобренных для лечения ХГС в РК

МНН	Фармакотерапевтическая группа	Форма выпуска
	Интерфероны. Код АТС L03АВ11	Раствор для инъекций 180 мкг/0,5 мл
Пегилированный интерферон альфа-2b	Интерфероны. Код АТС L03AB10	Раствор для инъекций 50 мкг/0,5 мл 80 мкг/0,5 мл 100 мкг/0,5 мл 120 мкг/0,5 мл 150 мкг/0,5 мл
Рибавирин	Код АТС J05АB04	Капсулы/таблетки 200 мг
Симепревир	Код АТC J05AE14	Капсулы 150 мг
	Код АТХ J05A	Таблеток набор, содержащий: Дасабувир 250 мг; Омбитасвир 12,5 мг + Паритапревир 75 мг + Ритонавир 50 мг

Показания для начала ПВТ:
· Все пациенты с ХГС с компенсированным заболеванием печени должны быть рассмотрены в качестве кандидатов для назначения терапии (рекомендация А1)
· Лечение пациентов со стадией фиброза F3-F4 по METAVIR должно проводиться в первоочередном порядке (рекомендация А1)
· Лечение пациентов со стадией фиброза F2 по METAVIR показано в плановом порядке, при этом приоритет в получении терапии должны иметь пациенты со следующими заболеваниями / относящиеся к следующим категориям:
- Трансплантация органов (рекомендация B1)
- Внепеченочные проявления, такие как эссенциальная смешанная криоглобулинемия 2 или 3 типа с поражением отдаленных органов (васкулит и т.д.), поздняя кожная порфирия (рекомендация B1)
- Коинфекция HIV-1 (рекомендация B1)
- Коинфекция HBV (рекомендация C2)
- СД 2 типа и ИР (рекомендация B2)
- Пациенты на хроническом гемодиализе (рекомендация C2)
- HCV-инфицированные женщины, планирующие беременность (рекомендация C1)
· У пациентов с менее тяжелым заболеванием (F0-F1) проведение терапии может быть рассмотрено в индивидуальном порядке (рекомендация B1).

Противопоказания для начала ПВТ на основе интерферона
Абсолютные противопоказания:
· Неконтролируемая депрессия
· Психоз
· Эпилепсия (при невозможности добиться контроля заболевания)
· Неконтролируемые аутоиммунные заболевания
· Детский возраст до 18 лет (для тройной терапии)
· Беременность и нежелание соблюдения контрацепции
· Тяжелые сопутствующие заболевания
- Сердечная недостаточность
- Плохо контролируемый СД
- Плохо контролируемая артериальная гипертензия
- Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

Относительные противопоказания:
· Гематологические изменения
· Hb<130 г/л (муж), 120 г/л (жен)
· Нейтрофилы <1500/мл
· Тромбоциты <90,000/мл
· Креатинин >1.5 мг/дл (132,6 мкмоль/л)
· Декомпенсированный ЦП
· Другие, указанные в инструкциях по применению препаратов

Противопоказания для начала ПВТ на основе Д+ОПР
· Декомпенсированный цирроз печени (класс В по Чайлд-Пью и выше), в том числе, в анамнезе
· Детский возраст до 18 лет
· Несоблюдение контрацепции, беременность, кормление грудью
· Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция
· Аллергические реакции на ритонавир в анамнезе
· Противопоказания для назначения рибавирина (при комбинации с ним)

Мониторинг вирусологического ответа
Во время ПВТ оцениваются быстрый вирусологический ответ (БВО), ранний вирусологический ответ (РВО, который может быть полным и неполным), полный медленный вирусологический ответ (МВО), непосредственный ответ или ответ по окончании терапии (ООТ), устойчивый вирусологический ответ (УВО), нулевой ответ, частичный ответ, вирусологический прорыв и рецидив согласно критериям, представленным в Таблице 11.

Таблица 11. Мониторинг противовирусной терапии на основе интерферона. Варианты ответа на лечение

Комбинация/ответ	Определение
ПегИФН/РБВ
Быстрый вирусологический ответ (БВО)	Неопределяемый уровень HCV RNA в крови на 4 неделе лечения
Ранний вирусологический ответ (РВО) = Ранний полный вирусологический ответ	Неопределяемый уровень HCV RNA в крови на 12 неделе лечения, сохраняющийся до окончания лечения
Медленный вирусологический ответ (МВО) = Ранний неполный вирусологический ответ	Снижение уровня HCV RNA в крови более чем на 2 log10 ниже исходного на 12-й неделе терапии, но при этом неопределяемый уровень не достигается. На 24 неделе лечения уровень HCV RNA уже не определяется и сохраняется неопределяемым до окончания лечения
Ответ по окончании терапии (ООТ)	Неопределяемый уровень HCV RNA на момент окончания терапии
Устойчивый вирусологический ответ (УВО)	Неопределяемый уровень HCV RNA в крови через 24 недели после окончания лечения
Нулевой ответ	Снижение уровня HCV RNA в крови менее чем на 2 log10 на 12 неделе лечения
Частичный ответ	Снижение уровня HCV RNA в крови более чем на 2 log10 на 12 неделе терапии, но при этом неопределяемый уровень HCV RNA не достигается как на 12, так и на 24 неделе лечения
Вирусологический прорыв	Повторное появление HCV RNA в крови после достижения неопределяемого уровня HCV RNA в любое время в процессе противовирусной терапии
Рецидив	Появление HCV RNA в крови в течение 24 недель после окончания успешного курса терапии (т.е. после достижения неопределяемого уровня HCV RNA на момент окончания лечения)

Общие рекомендации по проведению ПВТ
· Полная приверженность к ПВТ - важный фактор достижения УВО (рекомендация А1)
· Обе молекулы ПегИФН-α2a (180 мкг/неделю) и ПегИФН-α2b (1,5 мкг/кг/неделю) могут использоваться в двойной и тройной терапии (рекомендация B1)
· Избыточный вес негативно влияет на достижение УВО (рекомендация А2). Снижение веса при его избытке перед ПВТ может повысить вероятность достижения УВО (рекомендация С2)
· Инсулинорезистентность ассоциирована с неудачей ПВТ, однако в настоящий момент нет достаточной доказательной базы использования инсулинсинтетайзеров у данной категории пациентов (рекомендация С2)
· Пациентам рекомендуется воздержание от употребления алкоголя во время ПВТ (рекомендация С1)
· Постоянная, поддерживающая терапия с использованием низких доз ПегИФН не рекомендуется (рекомендация А1)
· Для мониторинга эффективности ПВТ следует использовать ПЦР-анализ в режиме реального времени с нижним лимитом определения <15 МЕ/мл на анализаторах закрытого типа (рекомендация B1)
· С целью оценки эффективности ПВТ вирусологический ответ определяется во время терапии (через 4 недели), по окончании терапии, а также через 24 недели после окончания лечения (УВО) (рекомендация A2)
· Пороговым уровнем для отличия низкой ВН от высокой ВН является уровень HCV RNA 400 000 МЕ/мл (рекомендация C2)
· Перед началом ПВТ необходимо оценить все возможные лекарственные взаимодействия. В связи с тем, что список лекарственных средств с возможными взаимодействиями постоянно обновляется, необходимо в первую очередь обращаться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, и использовать доступные он-лайн ресурсы (например, www.hep-druginteractions.org)
· Во время проведения терапии и первые 6 месяцев после ее окончания необходимо соблюдение эффективной (двойной) контрацепции

Рекомендации по ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа
· У пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, могут быть использованы схемы двойной терапии , тройной терапии на основе интерферона , а также безинтерфероновая терапия прямыми противовирусными агентами
· У пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, ранее не получавших ПВТ, со стадией заболевания · Пациенты, ранее не получавшие ПВТ, с высокой вероятностью достижения УВО (со стадией заболевания · У пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, с неудачей предшествующей двойной терапии, повторное лечение должно осуществляться в режиме тройной терапии или безинтерфероновой терапии прямыми противовирусными агентами (рекомендация А1).
· У пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, с противопоказаниями к интерферону, лечение должно осуществляться в режиме безинтерфероновой терапии прямыми противовирусными агентами (рекомендация А1)
· Во всех остальных случаях у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, ранее не получавших ПВТ, выбор в пользу двойной, тройной терапии на основе интерферона или безинтерфероновой терапии, определяется в индивидуальном порядке

Рекомендации по двойной ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусами 1 и 4 генотипов
· При двойной терапии доза РБВ должна быть подобрана исходя из веса пациента, 15 мг/кг (рекомендация B2).
· Длительность терапии определяется исходными характеристиками пациента, вируса, а также вирусологическим ответом на 4, 12, (24) неделях лечения. Вероятность УВО прямо пропорционально скорости клиренса HCV RNA (рекомендация B1).

· У пациентов, достигших БВО, с исходной высокой ВН (>400,000 МЕ/мл) и/или имеющих неблагоприятные факторы , а также у пациентов, достигших РВО (без БВО), рекомендуемая длительность терапии составляет 48 недель.
· У пациентов с исходной низкой ВН (<400,000 МЕ/мл), отсутствием неблагоприятных факторов и достигших БВО при лечении в режиме двойной терапии, можно рассмотреть вариант сокращения длительности лечения до 24 недель.
· У пациентов, достигших МВО, оптимальная длительность лечения должна составлять 72 недели (рекомендация B2).
· Терапия должна быть остановлена на 12 неделе, если к этому времени уровень HCV RNA снизился менее чем на 2 log10 МЕ/мл или если HCV RNA определяется на 24 неделе лечения (рекомендация B1).
· Алгоритм лечения в режиме двойной терапией ХГС, вызванного вирусом 1 генотипа, представлен на Схеме 1 Приложения 2.

Рекомендации по тройной ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа
· В схемах тройной терапии в комбинации с ПегИНФ и РБВ используется ингибитор протеазы второго поколения - симепревир (СМВ) (рекомендация А1).
· Использование ингибиторов протеазы первого поколения (телапревир и боцепревир) не рекомендуется.
· При тройной терапии доза РБВ должна быть определена согласно инструкции. Доза ингибитора протеазы не может быть снижена, а в случае отмены препарата его прием не может быть возобновлен.
· Пациенты с неудачей ПВТ, у которых не уточнен вариант вирусологического ответа (рецидив, частичный ответ, нулевой ответ, вирусологический прорыв), не должны получать укороченный курс повторной ПВТ.
· Пациенты с неудачей тройной терапии с использованием ингибитора протеазы не должны получать повторный курс по аналогичной схеме.
· Основные принципы тройной терапии с симепревиром (СМВ):
- Рекомендуемая доза СМВ составляет 150 мг в сутки и принимается в 1 прием вместе с пищей
- Если опоздание в приеме СМВ составило менее 12 часов, то пропущенную дозу следует принять как можно раньше и далее возобновить обычный режим дозирования. Если опоздание в приеме симепревира составило более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, а следующая доза принимается в обычное по расписанию время
- У пациентов вне зависимости от наличия ЦП, ранее не получавших лечение, а также пациентов с рецидивом, общая длительность терапии составляет 24 недели и состоит из 12-недельного курса тройной терапии и последующего 12-недельного курса двойной терапии (Рекомендация А1)
- У пациентов с ЦП и ко-инфекцией ВИЧ, ранее не получавших лечение или с предшествующим рецидивом, общая длительность терапии составляет 48 недель и состоит из 12-недельного курса тройной терапии и последующего 36-недельного курса двойной терапии (Рекомендация А1)
- У пациентов вне зависимости от наличия ЦП, с предшествующим частичным или нулевым ответом, общая длительность терапии составляет 48 недель и состоит из 12-недельного курса тройной терапии и последующего 36-недельного курса двойной терапии (Рекомендация А1)
- Во время тройной терапии с симепревиром определение HCV RNA следует проводить на 4, 12 и 24 неделях и на момент окончания лечения (рекомендация A2)
- Тройная терапия с симепревиром должна быть остановлена, если уровень HCV RNA ≥ 25 МЕ/мл на 4 или 12 или 24 неделях лечения (Рекомендация А1)
- В Республике Казахстан 1 генотип вируса гепатита С практически у всех пациентов представлен субтипом «b» (генотип 1b HCV). В случае обнаружения генотипа 1а HCV, перед началом лечения необходимо провести исследование на наличие NS3 Q80K полиморфизма вируса и, в случае обнаружения данного полиморфизма, проведение тройной терапии на основе ПегИНФ-α, РБВ и СМВ нецелесообразно ввиду ее прогнозируемой неэффективности
- Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусом 1 генотипа, с использованием тройной терапией с СМВ представлен на Схеме 2 Приложения 2.

Рекомендации по безинтерфероновой терапии прямыми противовирусными агентами у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа
. В режиме безинтерфероновой терапии используется комбинация дасабувира с омбитасвиром, паритапревиром, ритонавиром (Д+ОПР)
· Рекомендуемая доза Д+ОПР включает одну таблетку дасабувира 250 мг два раза в день (утром и вечером) и две таблетки омбитасвира/паритапревира/ритонавира 12,5/75/50 мг один раз в день (утром). У пациентов с циррозом печени, а также у всех пациентов, инфицированным вирусом генотипа 1а, Д+ОПР используется в комбинации с РБВ
. Для пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1а генотипа, без цирроза, впервые начинающих лечение или после неудачи терапии ИФН и РБВ, длительность терапии составляет 12 недель
. Для пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1а генотипа с компенсированным циррозом, длительность терапии составляет 24 недели
. Для пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1в генотипа, впервые начинающих лечение или после неудачи терапии ИФН и РБВ, без цирроза или компенсированным циррозом, длительность терапии составляет 12 недель
.При использовании РБВ его доза должна быть определена согласно инструкции.
. Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусом 1 генотипа, с использованием безинтерферонового режима на основе Д+ОПР, представлен на Схеме 3 Приложения 2.

Рекомендации по ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусами 2,3 (5,6) генотипов
· У пациентов с ХГС, вызванным вирусами 2,3 генотипов, используется схема терапии на основе комбинации ПегИФН и РБВ
· У пациентов с ХГС, вызванным вирусами 2 и 3 генотипов, доза РБВ должна составлять 800 мг/сутки (рекомендация А2). При наличии неблагоприятных факторов (ИМТ >25, ИР, МС, тяжелый фиброз, ЦП или старший возраст) доза РБВ должна подбираться исходя из расчета 15мг/кг
· У пациентов с ХГС, вызванным вирусами 5 и 6 генотипов, доза РБВ должна составлять 15мг/кг (рекомендация А2)
· Высокая или низкая исходная вирусная нагрузка может быть полезным критерием при лечении пациентов двойной терапией (рекомендация B2).
· Длительность терапии определяется исходными характеристиками пациента, вируса, а также вирусологическим ответом на 4, 12, (24) неделях лечения. Вероятность УВО прямо пропорциональна скорости клиренса HCV RNA (рекомендация B1)
· У пациентов, достигших БВО, не имеющих неблагоприятных факторов, длительность терапии составляет 24 недели
· У пациентов, достигших РВО (без БВО), длительность терапии составляет 24 недели. Возможно рассмотреть вопрос об увеличении длительности терапии у данной категории пациентов до 48 недель, особенно при наличии неблагоприятных факторов, в целях повышения вероятности достижения УВО
· У пациентов, достигших МВО, длительность терапии должна составлять 48 недель
· Терапия должна быть остановлена на 12 неделе, если к этому времени уровень HCV RNA снизился менее чем на 2 log10 МЕ/мл или если HCV RNA определяется на 24 неделе лечения (рекомендация B1)
· Пациентам с неудачей предшествующей терапии при наличии показаний может быть назначен повторный курс ПВТ на основе ПегИФН и РБВ, пока не будут доступны другие варианты лечения (рекомендация В2)
· Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусами 2,3 генотипов, в режиме двойной терапии представлен на Схеме 3 Приложения 2.

Коррекция побочных явлений ПВТ
Коррекция наиболее частых побочных явлений должна проводиться согласно Таблице 12

Таблица 12. Коррекция наиболее частых побочных явлений ПВТ (рекомендация С2)

Побочное явление	Тактика
Гриппоподобные симптомы, миалгия, артралгия	· Парацетамол (0,5-1 г за 30 мин до ИФН) · Щадящий режим · Питье (2-3 литра в сутки)
Поражение кожи в месте инъекции	· Проверка техники · Инъекции в другую область
Тяжелая контролируемая депрессия	Снижение дозы ПегИФН-α 2а по схеме: 180мг/неделю→135мг/неделю→90мг/неделю Снижение дозы ПегИФН-α 2в по схеме: 1,5мг/кг/неделю→1мг/кг/неделю→ 0,5мг/кг/ неделю Или применение агониста тромбопоэтина Элтромбопага (25-25 мг/сут) до достижения целевого уровня тромбоцитов
Абсолютное число нейтрофилов < 750/мм³
Тромбоциты < 50,000/мм³
Гемоглобин <100 г/л	Снижение дозы РБВ на 200мг (минимальная доза 400 мг/сутки)
Тяжелая неконтролируемая депрессия	Отмена ПегИФН-α 2а/2в Если количество нейтрофилов и тромбоцитов начало увеличиваться, можно возобновить инъекции ПегИФН, но с уменьшенной дозировкой Применение агониста тромбопоэтина Элтромбопага (25-50 мг/сут) до достижения целевого уровня
Абсолютное число нейтрофилов < 500/мм³
Тромбоциты < 25,000/мм³
Гемоглобин <8 5г/л	Отмена РБВ
Повышение АЛТ в 10 раз выше нормы (если этого не было на момент начала терапии)	Отмена всей терапии
Тяжелая бактериальная инфекция/сепсис (независимо от количества нейтрофилов)	Отмена всей терапии
Дисфункции щитовидной железы	· Коррекция гипотиреоза и гипертиреоза согласно соответствующим протоколам · При клинически выраженном гипертиреозе - прекращение ПВТ
Обострение аутоиммунных заболеваний	Отмена всей терапии
Повышение уровня билирубина в крови без повышения уровня трансаминаз печени на фоне тройной терапии с симепревиром	Изменение режима терапии не требуется
Реакции фоточувствительности	Во время лечения симепревиром необходимо избегать избыточной инсоляции и использования аппаратов для искусственного загара
Сыпь	При развитии сыпи тяжелой степени - отмена всей терапии

· Во избежание отмены ПегИФН или РБВ, в случае если снижение доз не обеспечивает улучшения гемограммы, возможно использование ростовых факторов (рекомендация С2)
· Рекомбинантный эритропоэтин может быть использован при снижении уровня Hb ниже 100 г/л, во избежание снижения дозы или отмены РБВ, особенно у пациентов с ЦП (рекомендация С2)
· Агонист тромбопоэтина может быть использован в целях коррекции тромбоцитопении во избежание снижения дозы или отмены ПегИФН, особенно у пациентов с ЦП (рекомендация С2); при этом необходимо иметь ввиду риска развития тромботических осложнений (у лиц с ЦП и при сниженном уровне альбумина <35 г/л и возрасте старше 60 лет)
· Нет достаточных свидетельств того, что нейтропения во время ПВТ ассоциирована с большей частотой развития инфекционных осложнений, а также того, что использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора снижает частоту инфекций и/или повышает вероятность достижения УВО (рекомендация B1)
· Пациенты с признаками или анамнезом депрессии должны быть осмотрены психиатром до начала ПВТ. Пациентам с депрессией, резвившейся во время ПВТ, показано назначение антидепрессантов. Профилактическая терапия антидепрессантами в некоторых случаях может уменьшить частоту развития депрессии, не влияя на достижение УВО (рекомендация В2)

Пациенты с компенсированным циррозом
Лечение настоятельно рекомендуется пациентам с компенсированным циррозом для предотвращения осложнений ХГС, которые происходят у данной группы пациентов в краткосрочной и среднесрочной перспективе. Большие когортные исследования и мета-анализы показали, что достижение УВО у пациентов с выраженным фиброзом связано со значительным снижением случаев декомпенсации и развития ГЦК.

· При отсутствии противопоказаний пациенты с компенсированным циррозом печени должны получать лечение для предотвращения развития краткосрочных и долгосрочных осложнений (рекомендация В2)
· Мониторинг и менеджмент побочных явлений, особенно у пациентов с портальной гипертензией, низким числом тромбоцитов (<100,000/мл), лейкоцитов, эритроцитов и низким уровнем альбумина в плазме (35г/л) должен быть особенно тщательным. Факторы роста (рекомбинантный эритропоэтин, агонист тромбопоэтина) могут быть полезны для данной группы пациентов, находящихся на интерферонотерапии (рекомендация C2)
· Независимо от наличия УВО, пациентам с циррозом печени необходимо не реже 1 раза в 3-6 месяцев проводить УЗИ ОБП и определять уровень АФП с целью скрининга ГЦК, (рекомендация А1)

Пациенты, которым показана трансплантация печени
Трансплантация печени является методом выбора для пациентов с терминальной стадией заболевания печени. Однако при ВГС происходит повторное инфицирование графта после трансплантации.

· У пациентов, ожидающих трансплантацию печени, ПВТ при достижении УВО предотвращает возможное повторное инфицирование графта (рекомендация В2)
· ПВТ может быть начата во время ожидания ТП с целью достижения УВО или как минимум снижения HCV RNA до уровня неопределяемого перед ТП (рекомендация С2)
· У пациентов со стадией цирроза В по Чайлд-Пью проведение ПВТ может быть рассмотрено в индивидуальном порядке в высокоспециализированных центрах, предпочтительно у пациентов с благоприятными предикторами ответа (рекомендация С2)
· Пациентам со стадией цирроза С по Чайлд-Пью проведение ПВТ не рекомендуется, так как сопряжено с высоким риском жизнеугрожающих осложнений (рекомендация А1)
· Лечение может быть начато с низких доз ПегИФН и РБВ, с последующим повышением дозы или с полной дозы. В последнем случае снижение дозы и перерывы в лечении потребуются более чем в 50% случаев (рекомендация А2)

Пациенты после трансплантации печени
Прогрессирование заболевания печени у пациентов после ТП и повторным инфицированием графта происходит быстрее, и у одной трети реципиентов в течение 5 лет после ТП развивается ЦП. Успешно проведенная ПВТ оказывает положительное влияние на сохранение графта и выживаемость пациента.

· Пациентам после трансплантации печени, в случае гистологического подтверждения ХГС, необходимо рассмотреть возможность назначения ПВТ (рекомендация В2) Наличие выраженного фиброза или портальной гипертензии через 1 год после ТП являются предикторами быстрой прогрессии заболевания и потери графта, в этом случае ПВТ должна быть проведена как можно раньше (рекомендация В2)
· Пациентам, инфицированным вирусом 1 генотипа, может быть назначена безинтерфероновая терапия прямыми противовирусными агентами. Рекомендуемая продолжительность лечения пациентов с нормальной функцией печени и стадией фиброза 2 и ниже по шкале Metavir после трансплантации печени с применением Д+ОПР в комбинации с рибавирином составляет 24 недели, независимо от субтипа 1 генотипа ВГС. При применении Д+ОПР с ингибиторами кальциневрина необходима коррекция дозы ингибиторов кальциневрина. В клинических исследованиях у пациентов после трансплантации печени были индивидуально подобраны дозы РБВ, которые составляли от 600 мг до 800 мг в сутки.
· Биопсия печени должна проводиться каждый раз при ухудшении ФПП во время ПВТ (рекомендация С2)

Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ
Прогрессирование заболевания печени происходит быстрее при ко-инфекции ВГС/ВИЧ, в особенности при низком уровне CD4 клеток и ослабленной иммунной системе. По этой причине, у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, необходимо рассмотреть возможность более раннего назначения АРВТ.
· Показания для назначения ПВТ пациентам с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ аналогичны показаниям для пациентов с моноинфекцией ВГС (рекомендация В2)
· Для пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ могут быть использованы такие же схемы ПВТ на основе ПегИФН-α, что и пациентам с моноинфекцией ВГС (рекомендация B2). Следует иметь ввиду, что сокращение сроков терапии у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, до 24 недель не допускается
· Пациенты, инфицированные ВИЧ и ВГС 1 генотипа, могут быть рассмотрены в качестве кандидатов для назначения тройной терапии, но особое внимание должно быть уделено предотвращению нежелательных лекарственных взаимодействий (рекомендация B1)
· Пациентам с количеством CD4 лимфоцитов >500 клеток/мкл назначается только ПВТ ХГС
· При снижении количества CD4 лимфоцитов <350 клеток/мкл возможно одновременное назначение АРВТ и ПВТ, но необходимо учитывать возможное лекарственное взаимодействие и усугубление нежелательных побочных явлений
· В случае выраженного иммунодефицита (CD4 лимфоциты <200 клеток/мкл), следует начать с АРВТ и после повышения иммунитета (CD4 лимфоциты >350 клеток/мкл) можно подключать ПВТ
· Во время лечения ХГС ПегИФН и РБВ нельзя применять в схемах АРВТ зидовудин (AZT), ставудин (D4T) и диданозин (ddI)
· Тройная терапия с СМВ может быть использована со следующими АРВ-препаратами без коррекции дозы: рилпривирин, ралтегравир, маравирок, тенофовир, абакавир, зидовудин, эмтрицитабин, ставудин, диданозин и ламивудин
· При одновременном применении комбинации Д+ОПР и АРВТ следует руководствоваться инструкцией по применению на предмет лекарственных взаимодействий и режима дозирования
· Возможно более раннее (CD4 лимфоциты >350 и <500 клеток/мкл) назначение АРВТ пациентам с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС, учитывая взаимоотягощающее действие вирусов на течение обоих заболеваний (в случае принятия соответствующих рекомендаций в Национальном протоколе по АРВТ при ВИЧ-инфекции)

Пациенты с ко-инфекцией ВГВ

Чаще у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВГВ, уровень ДНК ВГВ низкий или неопределяемый. Несмотря на то, что данный показатель может широко варьировать, ВГС обычно является основным фактором активности ХГ

· Пациенты должны быть пролечены ПегИФН-α, РБВ и ИП по тем же правилам, что и пациенты с моноинфекцией ВГС (рекомендация B2)
· Если репликация ВГВ находится на значительном уровне до, во время или после эрадикации ВГС, можно назначить нуклеозидные/нуклеотидные аналоги (рекомендация C2)
· Длительность терапии ПегИФН-α у данной категории пациентов должна корреспондироваться с соответствующими стандартами лечения ХГВ

Пациенты с хроническим заболеванием почек/находящиеся на гемодиализе

ВГС инфекция является наиболее распространенной у пациентов, находящихся на гемодиализе, и ассоциируется с повышенным риском общей летальности и летальности, связанной с заболеваниями печени. Модификация доз препаратов в зависимости от почечной функции приведена в Таблице 13.

· Пациенты, находящиеся на гемодиализе, особенно те из них, кому планируется трансплантации почки, должны быть рассмотрены в качестве кандидатов для ПВТ (рекомендация A2)
· ПВТ должна включать ПегИФН-α в уменьшенной дозировке (рекомендация A1)
· РБВ может быть использован в уменьшенных дозах с осторожностью (рекомендация B2)
· Коррекции дозы симепревира у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или терминальной стадией хронической болезни почек, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась.

Таблица 13. Модификация дозы препаратов в зависимости от почечной функции

Пациенты с трансплантацией других органов
· Перед трансплантацией почки ПВТ может предотвратить связанную с поражением печени летальность у пациентов после трансплантации и специфические причины дисфункции почечного графта. При наличии возможности ПВТ должна проводиться у потенциальных реципиентов до трансплантации почки (рекомендация В1)
· После трансплантации ПВТ на основе ПегИФН-α связана со значительным риском отторжения графта и может назначаться только при наличии строгих (жизненных) показаний, например, агрессивных холестатических вариантах гепатита (рекомендация А1)

Пациенты, активно употребляющие наркотики или находящиеся на постоянной заместительной терапии
· ПИН необходимо регулярно и добровольно тестировать на наличие anti-HCV и, в случае отрицательного результата, не реже чем каждые 6-12 месяцев (рекомендация В1)
· ПИН должны быть проконсультированы в отношении воздержания от употребления наркотиков (рекомендация В1)
· ПИН должны быть проконсультированы в отношении воздержания от употребления алкоголя (рекомендация А1)
· ПИН могут быть включены в реализуемые на территории РК комплексные программы по снижению вреда, в том числе в местах лишения свободы (рекомендация В1)
· Использование инъекционных наркотиков в прошлом или на момент начала лечения не ассоциируется со снижением УВО, и решение о лечении должно приниматься в индивидуальном порядке (рекомендация B1)
· Помимо медицинских показаний, до принятия решения о проведении ПВТ необходимо оценить социальные факторы и прогнозируемую приверженность пациента к терапии (рекомендация А1)
· Обучение перед лечением должно включать обсуждение способов передачи ВГС, факторов риска прогрессирования фиброза, методов лечения, риска повторного заражения и комплекса мер по снижению вреда (рекомендация B1)
· ПВТ у данной категории пациентов должна проводиться мультидисциплинарной командой с участием психиатра/нарколога (рекомендация А1)
· В индивидуальном порядке прямые противовирусные агенты можно использовать у ПИН, находящихся на ОЗТ (рекомендация B1). При этом необходимо отслеживать признаки опиоидной токсичности или абстиненции (рекомендация B1)
· ОЗТ не является противопоказанием к трансплантации печени (рекомендация А1)

Пациенты с гемоглобинопатиями
Наиболее распространенной гемоглобинопатией, связанной с ХГС, является талассемия, при которой требуется частое переливание крови. В нескольких опубликованных отчетах по клиническим исследованиям у таких пациентов прослеживалась более высокая частота возникновения анемии во время лечения ПегИФН и РБВ. Поэтому их можно лечить при помощи стандартной комбинированной терапии, но такие осложнения, как анемия должны находиться под строгим контролем с использованием факторов роста и переливаний крови в случае необходимости.
ХГС также часто наблюдается у лиц, имеющих серповидноклеточную анемию. В отношении данной популяции не было опубликовано каких-либо результатов клинических исследований с применением ПВТ. Отдельные случаи были успешно пролечены с помощью ПегИФН и РБВ.

Наблюдение за пациентами, которые еще не получили лечение или у которых предыдущая терапия была неудачной
Пациенты, которые еще не получили лечение или у которых предыдущая терапия была неудачной, должны находиться под постоянным наблюдением. Причины, по которым пациент не получил лечение, а также причины неэффективности лечения должны быть документально зафиксированы. В случае неэффективности двойной или тройной терапии необходимо четко документировать вариант вирусологического ответа на терапию.

· Пациенты с ХГС, которые не проходили курс лечения, и те, у которых отсутствовал ответ на предыдущую терапию, должны находиться под постоянным врачебным наблюдением (рекомендация C2)
· Неинвазивные методы диагностики стадии фиброза лучше всего подходят для динамического наблюдения за пациентами (рекомендация C2)
· Скрининг ГЦК должен проводиться регулярно (рекомендация А2) с интервалом в 6 месяцев при ХГС без ЦП и каждые 3 месяца - в случаях ЦП
· В целом, данной категории пациентов целесообразно проводить динамическое обследование, включающее ОАК с подсчетом тромбоцитов, ФПП, АФП, УЗИ ОБП, непрямую эластографию печени (за исключением пациентов с верифицированным ЦП), ЭГДС (при ЦП)

Беременные с ХГС
· Частота носительства anti-HCV у беременных в популяции РК не превышает 2%
· Наличие хронической инфекции ВГС при компенсированном заболевании печени не является противопоказанием для вынашивания беременности, естественного родоразрешения и грудного вскармливания
· Риск инфицирования детей, рожденных от матерей, инфицированных HCV, составляет 1-5%
· ПВТ во время беременности абсолютно противопоказана

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне.

Таблица 14. Перечень основных лекарственных средств, необходимых на амбулаторном уровне

МНН	Фармакотерапевтическая группа
Пегилированный интерферон альфа-2а	Интерфероны. Код АТС L03АВ11
Пегилированный интерферон альфа-2b	Интерфероны. Код АТС L03AB10
Рибавирин	Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды. Код АТС J05АB04
Симепревир	Противовирусные препараты прямого действия. Ингибитор протеазы Код АТC J05AE14
Дасабувир, Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир	Противовирусные препараты прямого действия. Дасабувир: ненуклеозидный ингибитор полимеразы NS5B Омбитасвир: ингибитор белка NS5A Паритапревир: ингибитор протеазы NS3/4A Ритонавир: фармакокинетический бустер Код АТХ J05A

Таблица 15. Перечень дополнительных лекарственных средств, необходимых на амбулаторном уровне

МНН	Фармакотерапевтическая Группа
Элтромбопаг	КОД АТС B02BX05
Урсодезоксихолевая кислота	КОД АТС A05AA02
Цетиризин	КОД АТС R06AE07
Тофизопам	КОД АТС N05BA23
Циталопрам
Левотироксин натрия	Тиреоидное средство, КОД АТС H03AA01
Парацетамол	НПВП

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне
Перечень основных лекарственных средств соответствует таковому для амбулаторного уровня (Таблица 14)

Таблица 16. Перечень дополнительных лекарственных средств, необходимых на стационарном уровне

МНН	Фармакотерапевтическая Группа
Филграстим	Стимуляторы гемопоэза (лейкопоэза) КОД АТС L03AA02
Эритропоэтин альфа	КОД АТС B03XA01
Эпоэтин бета	Стимуляторы гемопоэза (эритропоэза) КОД АТС B03XA01
Элтромбопаг	Стимуляторы гемопоэза, тромбопоэза КОД АТС B02BX05
Урсодезоксихолевая кислота	Препарат, влияющий на функции печени КОД АТС A05AA02
Цетиризин	Противоаллергическое средство - H1- блокатор гистаминовых рецепторов КОД АТС R06AE07
Тофизопам	Анксиолитическое средство (транквилизатор) КОД АТС N05BA23
Циталопрам	Селективный ингибитор обратного захвата серотонина КОД АТС N06AB04
Левотироксин натрия	Тиреоидное средство, КОД АТС H03AA01
Ципрофлоксацин	КОД АТС S01AE03
Ципрофлоксацин	Антибактериальный препарат, фторхинолон КОД АТС S01AE03
Левофлоксацин	Антибактериальный препарат, фторхинолон КОД АТС J01MA12
Левофлоксацин	Антибактериальный препарат, фторхинолон КОД АТС J01MA12
Цефтриаксон	Антибактериальный препарат цефалоспоринового ряда КОД АТС J01DD04
Меропенем	Антибактериальный препарата Карбапенемы КОД АТС J01DH02
Парацетамол	НПВП

Другие виды лечения
Адьювантная терапия
Во время противовирусной терапии в ряде случаев требуется назначение препаратов для коррекции ее побочных эффектов (например, парацетамола, L-тироксина, антигистаминных, антибактериальных средств, антидепрессантов, а также ростовых факторов, особенно у пациентов с циррозом печени).
У пациентов с явлениями внутрипеченочного холестаза обосновано применение урсодезоксихолевой кислоты (500 мг- 1000мг в сутки). · пункционная биопсия печени;
· начальный период двойной противовирусной терапии, особенно у пациентов с прогнозируемыми побочными явлениями;
· начальный период тройной противовирусной терапии;
· побочные явления в результате противовирусной терапии (цитопении, инфекции, психоневрологические нарушения и другие побочные явления средней и тяжелой степени).

Профилактика

Профилактические мероприятия

Первичная профилактика
Вакцина против ВГС на данный момент не разработана. Риск инфицирования можно снизить, избегая воздействия таких факторов, как:
· потребление наркотиков
· проведение немедицинских инвазивных манипуляций (татуаж, пирсинг, маникюр, педикюр и т.д.)
· совместное использование (в том числе членами семьи) предметов личной гигиены и ухода, которые могут быть загрязнены инфицированной кровью (ножницы, бритвы, зубные щетки и т.д.)
· беспорядочные половые связи с незащищенным сексом с лицами, инфицированными гепатитом С
· донорство крови и органов лицами, инфицированными ВГС
· проведение медицинских инвазивных манипуляций при ненадлежащей обработке оборудования и материалов (акупунктура, стоматологические и косметологические манипуляции, гирудотерапия и т.д.)
· излишнее использование инвазивных медицинских манипуляций (инъекции, инфузии, плазмаферез, эндоскопические и хирургические вмешательства)
· переливание небезопасных продуктов крови
· несоблюдение техники безопасности медицинскими работниками

Вторичная и третичная профилактика

Для людей, инфицированных вирусом гепатита С, рекомендуются следующие меры:
· получение информации и консультирование в отношении вариантов передачи инфекции, способов профилактики, медицинской помощи и лечения
· иммунизация вакцинами против гепатита А и В
· регулярный контроль (учет по месту жительства) и получение своевременной и надлежащей медицинской помощи, включая, при необходимости, противовирусную терапию
· исключение/коррекция факторов прогрессирования хронического заболевания печени (потребление наркотиков, алкоголя, табака, избыточный вес, ИР, СД, ко-инфекция ВИЧ)

Дальнейшее ведение
Дальнейшее ведение пациентов, которые достигли УВО
·Пациентам, достигшим УВО, следует определить HCV RNA и активность АЛТ через 48 недель после окончания лечения. В случае отрицательного результата ПЦР и нормальных показателей трансаминаз, наблюдение за пациентами, не имеющими ЦП, может быть прекращено (рекомендация С2)
·Пациентам с ЦП, достигшим УВО, необходимо продолжить скрининг на наличие ГЦК не реже, чем каждые 6 месяцев (рекомендация B1)
·Частота ре-инфекции после успешного лечения ВГС среди групп повышенного риска, например ПИН, составляет 1-5 % в год. ПИН, достигшие УВО, и продолжающие потребление ПАВ, нуждаются в ежегодном скрининге на наличие HCV RNA (рекомендация B2)
·Так как гипотиреоз может возникнуть после окончания лечения, необходимо проконтролировать уровень ТТГ спустя 1 и 2 года.

Информация

Источники и литература

Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
1. Список использованной литературы: 1) WHO Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection 2014. WHO publication. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/111747/1/9789241548755_eng.pdf?ua=1&ua=1 2) EASL Clinical Practice Guidelines. Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology 2011;55:245–264 3) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology 2014;60j:392–420 4) EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. Journal of Hepatology 2015; http://www.easl.eu/medias/cpg/HEPC-2015/Full-report.pdf 5) AASLD Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update. Hepatology 2009;49(4):1335-1374 6) Treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus Infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, Hepatology 2011;54 (4):1433–1444 7) AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C 2014. http://www.hcvguidelines.org/fullreport 8) AASLD-IDSA An update to the Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C 2014 http://www.hcvguidelines.org/full-report-view 9) An update on the management of chronic hepatitis C: Consensus guidelines from the Canadian Association for the Study of the Liver. Can J Gastroenterol 2012;26(6):359-375 10) Protease inhibitor-based triple therapy in chronic hepatitis C: guidelines by the French Association for the Study of the Liver. Liver International 2012;32(10);1477–1492 11) UK consensus guidelines for the use of the protease inhibitors boceprevir and telaprevir in genotype 1 chronic hepatitis C infected patients. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2012;35(6):647-62 12) Treatment of chronic hepatitis C genotype 1 with triple therapy comprising telaprevir or boceprevir. Swiss Association for the Study of the Liver. Swiss Medical Weekly 2012;142:w13516 13) Российские рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С 14) European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the treatment of HIV, HIV and hepatitis C co-infection, and HIV with other co-morbidities 2013; version 7 15) Инструкции по медицинскому применению лекарственных средств: рибавирин, ПегИФН-α 2а, ПегИФН-α 2b, симепревир, комбинация дасабувира с омбитасвиром, паритапревиром, ритонавиром.

Информация

Список разработчиков протокола:

1) Нерсесов Александр Витальевич - доктор медицинских наук, профессор, РГП на ПХВ «Научно-исследовательский институт внутренних болезней и кардиологии» МЗСР РК, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и гепатологии с курсом эндоскопии, Председатель Казахской ассоциации по изучению печени.
2) Калиаскарова Кульпаш Сагындыковна - доктор медицинских наук, профессор АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии», главный внештатный гепатолог/гастроэнтеролог МЗСР РК.
3) Джумабаева Алмагуль Еркеновна - магистр общественного здравоохранения РГП на ПХВ «Научно-исследовательский институт внутренних болезней и кардиологии» МЗСР РК, ассистент кафедры гастроэнтерологии и гепатологии с курсом эндоскопии, секретарь Казахской ассоциации по изучению печени.
4) Табаров Адлет Берикболович - РГП на ПХВ «Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан» начальник отдела инновационного менеджмента, клинический фармаколог.

Конфликт интересов: отсутствует.

Рецензенты:
1) Бакулин И.Г., д.м.н., профессор, заведующий научно-исследовательским отделом гепатологии Московского клинического научно-практического центра, главный гастроэнтеролог Департамента здравоохранения г. Москва.
2) Доскожаева С.Т., д.м.н., профессор, проректор, заведующая кафедрой инфекционных болезней Казахского медицинского университета непрерывного образования МЗСР РК.

Условия пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

________________________________________________________________________________________

Приложение 1

Правила проведения пункционной биопсии печени

Проведение ПБП требует соблюдения следующих правил:
1. Перед проведением биопсии необходимо четко сформулировать показания к ее выполнению.
2. Всем пациентам перед выполнением биопсии печени должно быть выполнено УЗИ ОБП. Данное исследование позволяет выявить анатомический вариант строения печени и наличие очаговых образований в ее паренхиме, что может потребовать проведения прицельной биопсии под визуальным контролем.
3. В течение недели перед проведением пункции необходимо определить количество тромбоцитов и протромбиновое время (ПВ), либо протромбиновый индекс (ПИ).
· Если количество тромбоцитов ≥90 000 /мм3, то манипуляцию можно выполнять рутинным способом (чрескожная биопсия печени)
· Если ПВ удлинено менее чем на 3 сек. в сравнении с контрольным значением (предоставляется лабораторией, в которой выполняется исследование образца крови), ПИ не менее 70%, тромбиновое время (ТВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) не превышают 1,5 нормы, биопсию можно проводить чрескожным доступом
· Во всех других случаях решение о выполнении биопсии печени принимается на индивидуальной основе путем оценки пользы и риска от планируемой манипуляции. В случае строгой необходимости в проведении биопсии печени у пациентов с гипокоагуляцией или низким количеством тромбоцитов в некоторых случаях может быть оправдана заместительная терапия
4. Перед биопсией необходимо подписать у пациента информированное согласие, в котором доступно описана методика манипуляции и возможные осложнения.
5. Во время выполнения биопсии врач и пациент должны быть в постоянном контакте. Больной четко и своевременно должен выполнять команды врача. При повышенной возбудимости пациента и отсутствии признаков печеночной недостаточности возможно назначение седативных препаратов.
6. Выбор иглы для биопсии целесообразно осуществлять с учетом личного опыта оператора. В повседневной практике удобны в применении иглы Менгини и иглы типа Tru-cut.
7. Врачи, личный опыт которых не превышает 20 манипуляций, выполняют биопсию в присутствии и под контролем более опытного доктора в условиях специализированного гепатологического центра.
8. Биопсия выполняется под контролем УЗИ, что минимизирует число осложнений
9. В случае «пустой» биопсии (не удается получить ткань или ее количество недостаточно для морфологического исследования), особенно у больных с выраженным фиброзом ткани или циррозом печени, возможно одномоментное проведение повторного забора, что не сопровождается увеличением риска осложнений.
10. Активное наблюдение пациентов в течение 8 часов и первой ночи после манипуляции (с выполнением УЗИ, общего анализа крови) должно проводиться в условиях медицинской организации. Оценка результатов ПБП проводится с применением полуколичественных шкал описания степени некровоспалительных изменений и стадии фиброза ткани печени (см. Таблицы 4 и 5).
11. Корректные результаты морфологического исследования следует считать при получении столбика печеночной ткани не менее 15 мм и числом портальных трактов не менее 10.

_____________________________________________________________________________

Приложение 2.

Схема 1.

Схема 2.

*Пациенты с 1а генотипом HCV должны быть обследованы на наличие NS3 Q80K полиморфизма вируса перед началом терапии

**HIV/HCV-коинфицированные пациенты с циррозом печени, ранее не получавшие лечение, и пациенты с предшествующим рецидивом, должны получить 48-недельный курс терапии (12 недель тройной терапии симепревиром и последующие 36-недель двойной терапии)

Схема 3.

*Используется высокочувствительный метод с нижним лимитом определения <15 МЕ/мл

**К неблагоприятным факторам относятся ИМТ>25, инсулинорезистентность, метаболический синдром, тяжелый фиброз или ЦП

***Пациенты с генотипами 2 и 3 HCV, достигшие полного РВО (без БВО) и не имеющие неблагоприятных факторов, могут также получать терапию в течение 48 недель

Схема 4. Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусом 1 генотипа, в режиме безинтерфероновой терапии Д+ОПР

Прикреплённые файлы

Внимание!

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Ретроспективное изучение хронического гепатита С (ХГ С) позволяет говорить, что в среднем у 20% больных в течение 20-30 лет развивается цирроз печени (ЦП). Скорость формирования цирроза зависит от ряда факторов. Медленное нарастание фиброза при ХГ С наблюдается у женщин молодого возраста в отсутствие таких факторов, как стеатоз печени, синдром перегрузки железом, злоупотребление алкоголем. Ряд причин обусловливает быстрое формирование ЦП: пожилой возраст при инфицировании, мужской пол, систематическое употребление алкоголя более 50 г/сут, наличие коинфекции вирусов гепатита В и/или ВИЧ, избыточная масса тела (> 28 кг/мІ), гетерогенность по гену гемохроматоза, полиморфизм генов ряда цитокинов, играющих ключевую роль в фиброгенезе. Среднее время развития ЦП у лиц, инфицированных в возрасте после 40 лет и злоупотребляющих алкоголем, составляет 13 лет, а у молодых женщин в отсутствие приема алкоголя ЦП формируется через 42 года. У 32% больных ХГ С протекает стабильно и не сопровождается прогрессированием болезни.

Важным фактором фиброгенеза является сохраняющаяся активность ХГ С по лабораторным данным и морфологическим признакам. У больных со стойко нормальным уровнем трансаминаз сыворотки риск развития ЦП С составляет 5%, в то время как наличие 3-5-кратного повышения АЛТ сыворотки ассоциируется с быстрым формированием ЦП С у 50% больных. Показано также, что факторами риска прогрессирования фиброза являются: наличие фиброза в ткани печени при первой биопсии, стеатоз печени и возраст больных. Быстрота прогрессирования фиброза определяется предшествующим фиброзом, стеатозом и лобулярным гепатитом . При ХГ С низкой степени активности (ИГА по Knodell 4-8 баллов) риску развития ЦП С подвержены 7-10% больных, при ХГ С высокой степени активности (ИГА — более 13 баллов) у 71% больных цирроз может развиться уже через 7 лет. Проспективное изучение 404 больных компенсированным ЦП С показало, что за 85,7±36 мес наблюдения у 28% больных развивается хотя бы одно осложнение ЦП С, в том числе гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — у 19%, асцит — у 17%, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП) — у 5%, декомпенсация ЦП С (Чайлд В/С) — у 17%, энцефалопатия — у 2% .

Высокая частота развития ЦП С при хронической HCV-инфекции и риск серьезных осложнений в этой группе больных определяют задачи противовирусной терапии (ПВТ). Основная задача лечения — эрадикация вируса гепатита С и достижение стойкой ремиссии ХГ С, однако возможности достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) у больных ЦП С значительно ниже, чем при ХГ С. Исследования последних лет показали, что ПВТ способствует уменьшению выраженности фиброза, поэтому у больных ЦП С без вирусологического ответа целью противовирусного лечения является замедление прогрессирования болезни, снижение риска декомпенсации ЦП и развития его осложнений, в том числе ГЦК, В-клеточной лимфомы, криоглобулинемии, внепеченочных проявлений, портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности.

Представляют интерес исследования M. Curry и соавторов (2005), изучивших влияние длительной терапии пегинтерфероном α-2b в малых дозах на динамику портальной гипертензии у больных ХГ С со стадией фиброза F3 и ЦП С (F4). В исследование COPILOT были включены 267 больных, получавших колхицин 0,6 мг 2 раза в день, и 270 больных, которым проводится лечение пегинтроном 0,5 мкг/кг 1 раз в неделю в течение 4 лет. Обе группы были представлены больными, не ответившими на комбинированную терапию интерфероном и рибавирином. 83% больных в каждой группе имели ЦП С, у 40% из них имелись признаки портальной гипертензии, выявленные при эндоскопии (ВРВП или портальная гастропатия). ЭГДС проводилась с интервалом в 2 года. Опубликованы предварительные результаты исследования.

У 5 больных ЦП С, не получавших β-блокаторы с целью коррекции портальной гипертензии, до лечения пегинтроном провели измерение портального давления. Спустя 2 года лечения при повторной ЭГДС новые ВРВП появились у 11 из 66 больных, получавших колхицин, и сохранялись у 5 из 66 больных, получавших монотерапию пегинтроном. У всех 5 больных первоначальное портальное давление составляло 15 мм рт. ст., через 24 нед лечения составило в среднем 6 мм рт. ст. Кровотечение из ВРВП через 2 года отмечено у 11 (9%) больных, получавших колхицин, и у одного (1%) больного, получавшего пегинтрон. Асцит и печеночно-клеточная недостаточность также чаще выявлялись при лечении колхицином (20 больных), чем пегинтроном (13 больных). Таким образом, длительное лечение малыми дозами пегинтрона больных ЦП С может замедлить формирование ВРВП, снизить портальное давление, предотвратить кровотечение из ВРВП и другие осложнения портальной гипертензии у больных ЦП С, не достигших УВО на предшествующую комбинированную терапию интерфероном и рибавирином .

В последние годы ПВТ претерпела существенные изменения: с 2000 г. комбинированная терапия пегилированными интерферонами α-2a и 2b и рибавирином заняла ведущие позиции в лечении ХГ С и компенсированного ЦП С. Изучены прогностические факторы ответа на лечение, появились возможности коррекции ряда побочных эффектов ПВТ, что позволило достичь УВО у 56-63% больных ХГ С, включенных в лечение. Приверженность больных к лечению, адекватные дозы препаратов и длительность ПВТ позволяют повысить УВО до 72-75% . Наибольший эффект комбинированной терапии ХГ С отмечается у больных с генотипами 2 или 3 HCV: непродолжительный курс лечения (24 нед) при высокой приверженности к лечению пегилированными ИФН α и рибавирином позволяет достичь успеха в 84-94% случаев.

Повышению эффективности ПВТ способствуют обязательное назначение комбинированной ПВТ (ИФН α и рибавирин) первичным больным, выбор оптимальных доз препаратов и длительности лечения в зависимости от генотипа HCV и вирусной нагрузки. Кроме того, необходима коррекция факторов неблагоприятного ответа на лечение (стеатоз, холестаз, синдром перегрузки железом) и побочных эффектов ПВТ (депрессия, гемолитическая анемия при применении рибавирина, лейко- и тромбоцитопения при лечении ИФН α, дисфункция щитовидной железы). Субоптимальные дозы препаратов, используемых при проведении ПВТ, и недостаточная продолжительность лечения способствуют формированию группы резистентных к противовирусной терапии больных ХГ С, что делает необходимым проведение повторных курсов ПВТ. Так, было показано, что при 48-недельной комбинированной ПВТ УВО достигалось у 72% больных с генотипом 1b HCV и низкой вирусной нагрузкой. Последующее обострение ХГ С отмечалось у 3% пациентов. В то же время при 24-недельной ПВТ УВО отмечался только у 51% больных указанной категории, причем обострение ХГ С и возобновление виремии через 6-18 мес после окончания ПВТ наблюдались у 40% пациентов.

Несмотря на достижения последних лет, остаются категории трудных для лечения больных ХГ С, к которым относятся пациенты с генотипом 1 HCV и высокой вирусной нагрузкой и больные ЦП С.

Генотип 1 HCV и высокая вирусная нагрузка оказались независимыми прогностическими факторами слабого ответа на лечение. Причины этого до конца не ясны. Изучается значение мутаций в E2 и NS5A генах HCV (неструктурный регион NS5A определяет чувствительность к интерферону). Элиминация гепатоцитов, инфицированных генотипом 1 HCV, в процессе ПВТ происходит медленнее, чем при других генотипах. В первые 1-2 нед терапии вирусная нагрузка снижается на 1,6 log копий/мл при генотипе 1 HCV и на 2,9 log копий/мл при генотипе 2. Скорость гибели инфицированных гепатоцитов составляет 0,1 в день у больных с генотипом 1 и 0,26 в день при генотипе 2, что объясняется различиями в иммунном ответе у больных и дает основание для обсуждения необходимости более агрессивной и, возможно, более длительной ПВТ при генотипе 1 HCV .

Стратегия лечения больных ЦП и ХГ С, инфицированных генотипом 1 HCV и имеющих высокую вирусную нагрузку, тесно связана. УВО при лечении ИФН α в стандартном режиме больных ХГ С с генотипом 1 HCV не превышает 10% независимо от сроков лечения — 24 или 48 нед. При использовании комбинированной терапии (ИФН α/рибавирин) в течение 48 нед УВО у таких больных возрастает до 28-36%, оставаясь значительно ниже УВО при генотипах 2 и 3 HCV (64-79%). Лечение ХГ С с генотипом 1 HCV в течение 48 нед дает более высокие результаты (46-52%), чем 24 нед (29-42%). Таким образом, генотип вируса HCV определяет стратегию ПВТ ХГ С и ЦП С.

Уровень вирусной нагрузки, как и генотип вируса, не влияет на вариант и тяжесть течения ХГ C. Высокая вирусная нагрузка (более 2х10 6 копий/мл или более 800 000 МЕ/мл) может быть выявлена при хроническом гепатите низкой, умеренной, высокой степени активности, при минимальных изменениях в печени или при ЦП С. Однако уровень виремии отчетливо влияет на частоту достижения УВО: пегилированный ИФН α-2b 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 800 мг/сут при высокой вирусной нагрузке обеспечивает УВО в 42% случаев, а при низкой — в 78%.

В последние годы разработан метод оценки успеха терапии на основании изучения вирусной кинетики на ранней стадии ПВТ. Ранний вирусологический ответ позволяет прогнозировать УВО. Высокая приверженность больных ХГ C к лечению и оценка прогноза ПВТ на основании данных раннего вирусологического ответа на 4-й или 12-й неделе позволили повысить результативность терапии в группе всех леченных больных ХГ С до 90%. Отказ от стандартных схем лечения ИФН α (3 млн МЕ 3 раза в нед) с переходом на комбинированную ПВТ также способствует повышению количества больных с ранним вирусологическим ответом.

Изучение раннего вирусологического ответа на основании количественного анализа HCV-РНК с помощью высокочувствительной ПЦР позволяет идентифицировать больных, которые не ответят на ПВТ. Если после 12-недельной ПВТ пегилированными ИФН α и рибавирином уровень HCV-РНК снизился на два и более десятичных логарифмов, но РНК вируса по-прежнему выявляется в крови, то целесообразно продолжить ПВТ еще в течение 12 нед, а затем провести повторное исследование HCV-РНК. При его отрицательном результате УВО колеблется от 42 до 78% в зависимости от вирусной нагрузки. Представляется целесообразным 72-недельный курс ПВТ, т. е. продление лечения до 1,5 лет, что позволяет значительно улучшить результаты лечения. При сохраняющейся виремии с падением ее уровня на 12-й неделе менее чем на два десятичных логарифма УВО составляет от 0 до 5%, что позволяет уже на ранних этапах либо отказаться от бесперспективной терапии при генотипе 1 HCV, либо модифицировать ее, либо перейти на поддерживающую терапию пегилированным ИФН α-2а (90 мкг) или ИФН α-2b (0,5 мкг/кг) с целью замедления прогрессирования ЦП С и профилактики развития ГЦК и лимфомы.

Таким образом, генотип 1b и высокая вирусная нагрузка определяют категорию «трудных» для лечения больных ХГ C. В отношении этой группы пациентов необходимо строго следовать правилу применения максимально эффективных доз пегилированных ИФН α-2b (1,5 мкг/кг) или ИФН α-2a (180 мкг) в сочетании с рибавирином в дозе выше 13 мг/кг при продолжительности лечения 48-52 нед. Известно, что пегилированные ИФН α-2a и 2b отличаются друг от друга по фармакокинетике и фармакодинамике. Была проведена независимая сравнительная оценка кинетики вирусологического ответа на пегилированные ИФН α-2a в дозе 180 мкг/нед и ИФН α-2b в дозе 1,5 мкг/кг/нед при их сочетании с рибавирином в дозе 15 мг/кг/сут у первичных больных ХГ C. В конце курса лечения вирусологический ответ на комбинированную терапию пегИФН α-2a/рибавирином и пегИФН α-2b/рибавирином у пациентов с генотипом 1 HCV составил 55% и 76% соответственно, что позволяет рекомендовать применение пегИФН α-2b в составе комбинированной ПВТ у данной категории больных . В настоящее время ряд авторов предлагают оценивать ранний вирусологический ответ на 4-й неделе и при отсутствии вирусологического ответа модифицировать лечение. Используется индукционная терапия пегилированным ИФН α-2b в дозе 3 мкг/кг/нед в течение 4 неделе или 2 мкг/кг/нед в течение 8 нед с последующим применением препарата в дозе 1,5-1,0 мкг/кг/нед.

Тройная схема комбинированной ПВТ с включением помимо пегилированного ИФН α и рибавирина 200 мг амантадина не имеет преимуществ перед обычной схемой в лечении ХГ C генотипа 1b с высокой вирусной нагрузкой.

В 2004 г. опубликованы предварительные результаты лечения больных с генотипом 1 HCV и высокой вирусной нагрузкой, не ответивших на первый курс ПВТ ИФН α и рибавирином, комбинацией α-тимозина-1 (1,6 мг 2 раза в неделю подкожно), пегилированного ИФН α-2a (180 мкг в неделю) и рибавирина (1000-1200 мг/сут) в течение 24 недель. Ранний вирусологический ответ на 12-й неделе лечения достигнут у 47,8% больных, вирусологический ответ после 24 нед терапии сохранялся у 39,1% пациентов ХГ C, представляющих «трудную» для лечения группу. Дополнительный препарат (α-тимозин-1) не добавлял новых побочных эффектов и хорошо переносился больными.

Новые стратегии в лечении «трудных» больных с генотипом 1 HCV и высокой вирусной нагрузкой включают продление сроков комбинированной ПВТ до 72 нед у пациентов, не достигших раннего вирусологического ответа на 4-й неделе, что позволяет повысить УВО с 22% (при 48-недельной терапии) до 51% и снизить частоту обострений .

Обоснованием для лечения ХГ C с продвинутой стадией фиброза или сформировавшимся ЦП С стали данные о снижении риска декомпенсации ЦП и развития ГЦК, а также регрессе фиброза у 60% больных, получающих ПВТ. Наличие портального фиброза или ЦП С считается независимым фактором низкой частоты УВО у HCV-инфицированных больных. Пациенты с ЦП C обычно плохо отвечают на стандартную монотерапию ИФН α: УВО составляет от 5 до 20%. Эффективность комбинированной терапии ИФН α и рибавирином составила в этой группе 5-29%. Применение пегилированных ИФН α в составе комбинированной терапии компенсированного ЦП C или ХГ С с мостовидным фиброзом позволило повысить УВО до 44-50%.

Следует отметить, что даже при монотерапии пегилированным ИФН α можно достигнуть гистологического улучшения у 54% больных компенсированным ЦП С. В сравнительном исследовании эффективности пегилированных ИФН α-2a и 2b у больных ЦП C наличие мостовидного фиброза являлось отрицательным прогностическим фактором достижения раннего вирусологического ответа. В конце 24-недельной ПВТ вирусологический ответ в 1-й группе больных ЦП C составил 83%, во 2-й — 60%. Таким образом, пегилированный ИФН α-2a может быть препаратом выбора в комбинированной терапии ЦП C . Даже при отсутствии вирусологического ответа на комбинированную ПВТ при ЦП C отмечается улучшение гистологической картины в печени (снижение ИГА и ГИС).

Наиболее значимое улучшение морфологических данных имеет место при достижении УВО, что сопровождается улучшением качества жизни больных ЦП С, несмотря на наличие продвинутой стадии болезни. Интерес представляют данные Poynard и соавторов (2000), наблюдавших 3010 больных ХГ С с повторной биопсией печени (до начала ПВТ и спустя 6-12 мес после ее окончания) при использовании различных режимов лечения: монотерапии ИФН α-2b, комбинированной ПВТ ИФН α или пегилированным ИФН α-2b и рибавирином в течение 48 нед. Более чем у трети больных, у которых был достигнут УВО, улучшилась гистологическая картина (ГИС и ИГА) в печени, морфологическая динамика отмечена также у трети больных без вирусологического ответа . Анализ биопсий печени у больных ХГ С, участвовавших в четырех многоцентровых исследованиях, показал, что у 75 (49%) из 153 пациентов ЦП С после окончания терапии ГИС (уровень фиброза) снизился на 1-3 балла, что позволяет говорить о возможности регресса фиброза при ЦП С под влиянием настойчивой целенаправленной ПВТ .

В последние годы предпринимаются попытки противовирусного лечения декомпенсированного ЦП С (Чайлд В и С). Известно, что 40% всех ортотопических трансплантаций печени проводится в связи с ЦП С. Больные с сохраняющейся виремией имеют высокий риск реакций отторжения трансплантата и инфицирования донорской печени вирусом гепатита С с быстрым развитием (в течение 5-7 лет) ЦП С и/или ГЦК в пересаженной печени. В 2003-2004 гг. появились первые публикации использования ПВТ малыми дозами интерферона и рибавирина при декомпенсированном ЦП С у кандидатов на трансплантацию печени. Предлагается начинать лечение ИФН α 3 млн МЕ ежедневно и рибавирином 800 мг/сут за 4 мес до предполагаемой операции. Режим ежедневного введения интерферона позволяет уменьшить частоту гриппоподобного синдрома, лечение в течение 4 мес позволяет добиться максимального снижения виремии (до операции). У 9 (30%) из 30 больных декомпенсированным ЦП С (Чайлд В или С) удалось достичь вирусологического ответа на 12-й неделе, у 6 из них (20%) авиремия сохранялась после трансплантации печени . Аналогичные данные о возможности развития УВО в 18-20% случаев декомпенсированного ЦП С опубликованы рядом авторов, длительность наблюдения за такими больными продолжается более 3,9 лет.

Известно, что употребление алкоголя значительно повышает смертность при вирусных ЦП: пятилетняя выживаемость больных достигает лишь 43%, значительно отличаясь в группах ЦП Чайлд А (66%), Чайлд В (50%) и Чайлд С (25%). При продолжающемся приеме алкоголя риск смерти у больных ЦП С повышается в случае наличия таких факторов, как пожилой возраст, печеночно-клеточная дисфункция (Чайлд В или С), желудочно-кишечное кровотечение, коинфекция (HBV, HCV), курение и отсутствие признаков острого алкогольного гепатита при биопсии печени. Среди механизмов влияния алкоголя на прогрессирование HCV-инфекции отмечают активацию репликации, повышение разнообразия квазивидов и мутаций вируса, усиление апоптоза гепатоцитов, подавление иммунного ответа хозяина, нарастание стеатоза и уровня железа в печени. Все это ведет к быстрому развитию болезни, высокой частоте формирования ЦП С и ГЦК и низкой эффективности интерферонотерапии. Эффективность ПВТ при ХГ С у лиц, употребляющих алкоголь, в 3 раза ниже стандартных показателей УВО: при монотерапии ИФН УВО снижается до 7-8% по сравнению с 25% у больных, не употребляющих алкоголь; при комбинированной терапии — до 12-4% по сравнению с 41%. Не существует безопасных доз алкоголя для больных ХГ С. Рекомендуется полный отказ от его приема за 6 мес до предполагаемой ПВТ, что улучшает результаты противовирусного лечения, однако УВО не достигает показателей, свойственных больным, не употреблявшим алкоголь в прошлом. Возврат к приему алкоголя после окончания ПВТ повышает риск обострения ХГ С и возврата виремии.

У больных ХГ С на стадии цирроза или при наличии мостовидного фиброза (F3) риск развития побочных эффектов интерферонотерапии выше, чем при менее продвинутых стадиях фиброза. Показано, однако, что частота их выявления и необходимость прекращения ПВТ существенно не отличаются в группах больных, леченных пегилированным ИФН α или ИФН α в стандартном режиме. Пегилированный ИФН α-2а обладает более выраженным миелосупрессивным действием, чем ИФН α-2b. Гематологическая токсичность при применении пегилированных ИФН α проявляется в первые 4 нед лечения, затем достигается устойчивый уровень лейкоцитов и тромбоцитов. Особенно быстро их число снижается после первой дозы препаратов. ПВТ назначают больным компенсированным ЦП С с уровнем лейкоцитов 3000/ммЁ и тромбоцитов 50 000/ммЁ. При снижении уровня нейтрофилов до 600/ммЁ, а уровня тромбоцитов до 20 000/ммЁ ИФН α отменяют.

Модификация дозы пегилированного ИФН α или рибавирина (снижение дозы или отмена препарата) в связи с побочными эффектами отмечена у 50% больных ЦП С. В зависимости от достижения раннего вирусологического ответа на 12-й неделе лечения предложены различные варианты лечения ЦП С: продолжение комбинированной терапии в максимально эффективных дозах в течение 36 нед при достижении раннего вирусологического ответа; лечение небольшими дозами пегилированного ИФН α-2b (0,5 мкг/кг) в течение 5 лет при отсутствии такого ответа на 4-й нед (EPIC3) или малыми дозами пегилированного ИФН α-2а (90 мкг) в течение 4 лет (HALT-С).

Определены показания к повторным курсам ПВТ: наличие генотипов 2 или 3 НСV; частичный ответ при предшествующем курсе ПВТ, F3- и F4-стадии фиброза. Противопоказаниями к повторным курсам лечения являются: пожилой возраст, генотип 1, ЦП С с гипербилирубинемией, высокая вирусная нагрузка, высокий индекс массы тела, минимальные изменения в печени при биопсии (ИГА менее 4 баллов) и продолжающееся употребление алкоголя или наркотиков.

Таким образом, ПВТ компенсированного и декомпенсированного ЦП при ХГ С решает ряд следующих задач: замедление декомпенсации цирроза, снижение смертности от его осложнений (кровотечение из варикозно расширенных вен, печеночно-клеточная недостаточность и т. д.), предотвращение развития ГЦК и профилактику реактивации инфекции после трансплантации печени, а также улучшение качества жизни больных и обеспечение их социальной реабилитации. Несомненно, что на ранних стадиях HCV-инфекции ПВТ дает лучшие результаты: частота УВО при лечении острого гепатита С достигает 90%, ХГ С — 60-70%, что превышает эффективность лечения ЦП С пегилированными ИФН α и рибавирином (30-50%). Наш опыт ПВТ ХГ С низкой степени активности позволяет говорить о высокой эффективности лечения данной категории больных. Используя пегилированный ИФН α-2b (1,5 мкг/кг) и рибаверин (более 10,6 мг/кг) при лечении первичных больных с небольшим сроком заболевания (5,9±5,7 лет), преимущественно низкой степени активности и слабым фиброзом (F1), а также низкой вирусной нагрузкой, мы получили устойчивый вирусологический ответ в 86 % случаев, в том числе у 77% пациентов с генотипом 1 HCV, включая 5 больных на стадии ЦП С .

Литература

Collier J. D., Woodall T., Wight D. G. D. et al. Predictiv of progressive hepatic fibrosis stage on sabsequent liver biopsy in chronic hepatitis C virus infection. J. Viral Hepatitis, 2005; 12: 74-80.
Niederau C., Lange S., Heintgest T. et al. Prognosis of chronic Hepatitis C: Results of a Large, Prospective Cohort Study. Hepatology, 1998; 28: 1687-1695.
Curry M., Cardenas A., Afdhal N. H. Effect of maintenance Peg-Intron therapy on portal hypertension and its complications: results from the COPILOT study. J. Hepatol., 2005; 42 (2): 95.
Fried M. W., Shiffman M., Reddy R. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J. Med., 2002; 347: 975-982.
Manns M., McHutchison J., Gordon S. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet, 2001; 358: 958-965.
Luise S., Bernardinello E., Cavalletto L. et al. Kinetic of Virolological Response Duning Peg-IFNS in Chronic Hepatitis C. J. Hepatol 2004; 40 (1): A 490.
Berg T., von Wagner M., Hinrichsen H. et al. Comparison of 48 or 72 weeks of treatment with pegiterferon alfa-2a (40 KD) (Pegasys) plus ribavirin (Copegus) in treatment-naive patients with chronic hepatitis C infected with HCV genotype 1 . Hepatology 2003; 38 (1): 317A.
Hadziyannis S. J., Papatheodoridis G. V. Peginterferon-(2a (40 kDa) for chronic hepatitis C. Expert Opin. Pharmacother. 2003; 4:541-551.
Poynard T., Marcellin P., Lee S. S. et al. Randomised trial of interferon alpha 2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha 2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998; 352:1426-1432.
Poynard T., McHutchison J., Manns M. et al. Impact of Pegylated Interferon Alpha-2b and Ribavirin on Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis C. Gastroenterol. 2002; 122: 1303-1313.
Forns X., Navasa M., Rodes J. Treatment of HCV Infection in Patients With Advanced Cirrhosis. Hepatology, 2004; 40: 498.
Никулкина Е. Н., Крель П. Е., Лопаткина Т. Н. и др. Комбинированная терапия пегинтерфероном альфа-2b (пегинтроном) и рибавирином (Ребетолом) у первичных больных хроническим гепатитом C // Клиническая фармакология и терапия. - 2004. - № 13 (2). - С. 48-52.

Т. Н. Лопаткина , кандидат медицинских наук, доцент

ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Вирусный гепатит С (ВГС, HCV) встречается во всех странах мира. По предварительным данным, ВГС инфицировано около 3% населения земного шара (170 миллионов). Наибольшее распространение заболевания наблюдается в регионах Африки, Восточной и Центральной Азии, а также в Европейском регионе и регионе Восточного Средиземноморья. Показатели распространенности инфекции в других регионах составляют от 0,5% до 1%. Ежегодно умирают от вирусного гепатита С примерно 400 тысяч человек.

Немного о вирусе гепатита С

Вирус гепатита С является сложным РНК-содержащим вирусом. Сложным считается вирус, который покрыт снаружи дополнительной жирорастворимой оболочкой (суперкапсид). Суперкапсид придает вирусу дополнительную «прочность».

Вирус гепатита С вызывает как острую, так и хроническую формы заболевания (острый и хронический гепатит). Острая форма вирусного гепатита С обычно протекает бессимптомно. У 85-90% лиц, которые перенесли острую форму, происходит формирование хронической формы. У лиц с хронической формой ВГС риск развития цирроза печени в течение 20 лет составляет 15–30%. Поэтому чаще у человека выявляют заболевание уже на поздних стадиях, что затрудняет лечение.

Особенностью строения генома вируса гепатита С является его высокая мутационная изменчивость (то есть способность постоянно изменять свою антигенную структуру). Это позволяет возбудителю избегать иммунного ответа и длительно находиться в организме человека. Поэтому до сих пор не разработана вакцина и перенесенная ранее инфекция не предотвращает новые заражения.

Отмечено также, что среди симптомов основного заболевания (со стороны печени), могут наблюдаться и внепеченочные проявления. Последние встречаются, по различным данным, у 30-75 % пациентов. Установлена роль ВГС в развитии неходжинской В-клеточной лимфомы, смешанной криоглобулинемии, идиопатической тромбоцитопении, гломерулонефрита, нефротического синдрома, болезней кожи и др.

Выделяют шесть генотипов (штаммов) вируса, которые в свою очередь разделяются на субтипы (1a и 1b). Все генотипы возбудителя ВГС на лечение реагируют по-разному, что стоит учитывать при начале терапии. Распределение штаммов вируса зависит от региона. На постсоветском пространстве наиболее часто встречаются 1(преимущественно 1b), 2 и 3 генотипы HCV. Распространенность вирусного гепатита С в мире, включая его генотипы, представлена на рисунке:

Лечение ВГС

Как было уже упомянуто выше, пациентов с вирусным гепатитом С выявить не так уж и легко. А у пациентов, которым удалось подтвердить диагноз, обнаруживается сформированный цирроз печени или гепатоцеллюлярная карцинома (первичный рак печени), что значительно снижает прогноз на излечение от заболевания.

Острая форма ВГС очень редко ассоциируется как заболевание угрожающее жизни пациенту. По статистическим данным ВОЗ, около 15% инфицированных лиц спонтанно излечиваются в течение полугода с момента заражения без применения какого-либо лечения. У остальных же людей, как было упомянуто выше, формируется хроническая форма HCV. В результате вирусный гепатит C не всегда требует назначения лечения. Это связано с тем, у некоторых пациентов, благодаря иммунной системе, инфекционный процесс прекращается и у некоторых пациентов с хроническим вариантом заболевания не происходит повреждение печени.

Доступность лечения вирусного гепатита С улучшается, но остается ограниченным. По статистическим данным ВОЗ, в 2015 году в мире из 71 миллиона человек с вирусным гепатитом С, только каждый пятый (14 миллионов) знал о своем диагнозе. В том же году терапию начали только 7,4% человек с выставленным диагнозом (1,1 миллионов).

Целью терапии является уничтожение (эрадикация) возбудителя для предотвращения развития:

цирроза печени;
декомпенсации сформированного цирроза печени;
гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК);
тяжелых внепеченочных проявлений;
смерти пациента.

Критерием эффективности проводимого лечения является достижение определенного уровня РНК вируса (<15 МЕ/мл), определяемой методом ПЦР (то есть достижение устойчивого вирусологического ответа - УВО) через 12 недель (УВО 12) и 24 недели (УВО 24) после завершения терапии. Долгосрочные наблюдения демонстрируют: достижение УВО приводит к полному излечению от заболевания более чем у 99% пациентов.

Эрадикация возбудителя у пациентов с выраженным фиброзом или циррозом печени снижает риск декомпенсации состояния и развития ГЦК (но не устраняет его полностью). У пациентов с декомпенсированным циррозом уничтожение возбудителя снижает потребность в проведении трансплантации печени. После достижения УВО, пациенты с циррозом или выраженным фиброзом печени должны находиться на диспансерном учете.

Помните, не стоит начинать самостоятельное лечение, тем более, не стоит прибегать к нетрадиционным методам терапии. Требуется консультация врача-инфекциониста.

Новые возможности терапии

Стандарты лечения пациентов с ВГС быстро меняются. Даклатасвир, Софосбувир и комбинированный препарат Софосбувир/Ледипасвир включены в состав международных схем лечения, которые способствуют достижению излечиваемости на уровне 95%.

Эти лекарства называются противовирусными препаратами прямого действия (ППД). Свое название эти препараты получили, потому что непосредственно действуют на процесс репликации (размножения) вируса, в отличие от других препаратов. Эти лекарства более безопасные, лучше переносятся пациентами и гораздо более эффективные, чем старые виды терапии. С помощью ППД можно излечивать больше пациентов с ВГС, а также сделать курс терапии более коротким (обычно 12 недель - около 3-х месяцев). Стоимость производства этих лекарств является низкой, но во многих странах с низким и средним уровнями дохода они остаются очень дорогостоящими. В некоторых странах (преимущественно, с низким уровнем дохода) цены на эти лекарственные средства, в настоящее время, значительно уменьшились, благодаря внедрению дженериков (аналогов этих препаратов).

По статистическим данным ВОЗ, в 2015 году приблизительно 50% людей, которые начали лечение, получали ППД. За годы общее число пациентов в мире, которые получили лечение, достигло в том же году 5,4 миллиона человек. Большинству пациентов, которые получали лечение до 2015 года, назначались «старые» виды терапии (преимущественно препараты на основе интерферона).

Оптимальная длительность курса терапии должна основываться на определении штамма вируса. Продолжительность терапии заболевания определяется лечащим врачом, согласно международным рекомендациям по лечению этого заболевания.

Сегодня для лечения ВГС используются следующие препараты с лучшими результатами, представленные в таблице:

Лекарственное средство	Форма выпуска	Дозировка	Побочные эффекты
Рибавирин	Капсулы, содержащие 200 мг Рибавирина	2 капсулы утром и 3 капсулы вечером, если масса тела пациента меньше 75 кг или 3 капсулы утром и 3 капсулы вечером, если масса тела пациента больше 75 кг	Наиболее частыми являются: сыпь, кашель, гемолитическая анемия,коррекция которой проводится последовательным снижением дозы. У пациентов с выраженным снижением экскреторной функции почек требуется коррекция дозы препарата. Значительный тератогенный и/или эмбриоцидный эффект наблюдался у всех видов животных, получавших Рибавирин. Рекомендуется использовать эффективные формы контрацепции у женщин детородного возраста и их партнеров на протяжении всего периода лечения и в течение полугода после его окончания.
Софосбувир	Таблетки, содержащие 400 мг Софосбувира		Хорошо переносится большинством пациентов при терапии длительностью от 12 до 24 недель. При терапии Софосбувиром и Рибавирином наиболее часто (> 20%) встречаются: слабость, головная боль. При терапии Софосбувиром, Пегилированным интерфероном и Рибавирином наиболее часто (>20%) встречаются: бессонница, слабость, головная боль, тошнота, анемия; транзиторные клинически незначимые повышения уровня КФК, амилазы и липазы.
Даклатасвир	Таблетки, содержащие 30 или 60 мг Даклатасвира	1 таблетка 1 раз в день (утром)	Хорошо переносится большинством пациентов, включая пациентов с циррозом печени. Наиболее часто(>10%) встречаются: тошнота, головная боль, слабость.
Софосбувир/Ледипасвир	Таблетки, содержащие 400 мг Софосбувира и 90 мг Ледипасвира	1 таблетка 1 раз в день (утром)	Тошнота, рвота. Слабость в мышцах, ухудшение внимания и памяти нечеткость предметов, нарушение координации движений. Во время терапии пациентам рекомендуется отказаться от любого вида деятельности, который требует повышенного внимания и реакции.
Паритапревир/Омбитасвир /Ритонавир	Таблетки, содержащие 75 мг Паритапревира, 12,5 мг Омбитасвира и 50 мг Ритонавира	2 таблетки 1 раз в день (утром)	Быстрая утомляемость и тошнота. При комбинации с Дасабувиром, кроме побочных эффектов последнего, наблюдался зуд кожи.
Дасабувир	Таблетки, содержащие 250 мг Дасабувира	1 таблетка 2 раза в день (утром и вечером)	Повышенная утомляемость, тошнота, бессонница, зуд, слабость или упадок сил (астения), анемия.

Список этих лекарственных средств был отобран для построения современных схем лечения в странах СНГ. Отбор проводился благодаря информации, полученной в результате проведения клинических исследований и использования этих препаратов в течение нескольких лет в странах Европы и Северной Америке.

При необходимости применения Рибавирина врачам рекомендуется провести предварительный тщательный контроль побочных эффектов. Необходимо учитывать, что у пациентов с патологией крови (гемоглобинопатии) может потребоваться переливание крови .

В случае применения схем терапии, основанных на ППД, отсутствуют абсолютные противопоказания к проведению лечения. Лечение не рекомендуется проводить пациентам с ограниченной продолжительностью жизни, обусловленной сопутствующими заболеваниями, не связанные с патологией печени. Возможные терапевтические комбинации лекарственных средств при разных генотипах HCV, встречающихся на территории постсоветского пространства, представлены в таблице:

Рекомендации по терапии лиц с хроническим ВГС без цирроза печени с/без ВИЧ, включая пациентов, которые раньше не получали лечения или с неэффективным результатом лечения без использования ППД представлены в таблице:

Генотип	Без предшествующей терапии или с лечением в анамнезе	Софосбувир + Рибавирин	Софосбувир/Ледипасвир	Омбитасвир/Паритапревир/Ритонавир + Дасабувир	Софосбувир + Даклатасвир
1а	Без лечения Лечившиеся	Нет	8-	12 недель с Рибавирином	12 недель, без Рибавирина12 недель с Рибавирином или 24 недели без Рибавирина
1b	Без лечения Лечившиеся	Нет		8-12 недель, без Рибавирина12 недель, без Рибавирина	12 недель, без Рибавирина
2	Без лечения Лечившиеся	12 недель 16 недель	Нет	Нет	12 недель, без Рибавирина
3	Без лечения Лечившиеся	24 неделиНет	Нет	Нет	12 недель, без Рибавирина12 недель с Рибавирином или 24 недели без Рибавирина