Содержание статьи
Заболевание впервые было описано Leber в 1871 г. Предполагается, что атрофия зрительных нервов является наследственным заболеванием, обусловленным нарушением обмена цианидов. В большинстве случаев заболевание наследуется по рецессивному типу, сцепленному с полом, так как значительно чаще болеют мужчины, чем женщины. Но возможны и другие типы наследования. Встречаются также спорадические случаи.
Патологическая анатомия атрофии зрительных нервов
Основные морфологические изменения при этом заболевании заключаются в потере ганглиозных клеток сетчатки, демиелинизации и разрушении аксонов, идущих в составе зрительных нервов. В некоторых случаях, описанных в литературе, разрушение миелина и дегенеративные изменения аксонов с разрастанием астроглии обнаруживались в головном и спинном мозге.Клиника атрофии зрительных нервов
Заболевание развивается в молодом возрасте, чаще от 13 до 28 лет, у членов одной семьи. По клиническим данным течение заболевания напоминает двусторонний ретробульбарный неврит. В течение нескольких дней на фоне полного здоровья развивается резкое снижение зрения на оба глаза, реже зрение снижается сначала на одном, а затем и на другом глазу. В течение нескольких недель острота зрения продолжает снижаться, а затем останавливается на некотором уровне. Полная слепота развивается относительно редко.В начале заболевания глазное дно остается без изменения, иногда лишь отмечаются некоторая гиперемия сосков зрительных нервов и нечеткость границ. При исследовании полей зрения обнаруживаются центральные скотомы. В дальнейшем развивается атрофия зрительных нервов. У членов одной семьи заболевание обычно протекает однотипно в отношении времени появления первых симптомов, уровня снижения зрения, характера скотом и других симптомов.
У большинства больных обнаруживается прогрессирующее ухудшение зрения в течение месяцев и лет, но примерно у 1/5 больных отмечается улучшение зрения на один или оба глаза. Описано несколько случаев полного восстановления зрения. В случаях длительного течения заболевания к симптомам поражения зрительного пути могут присоединяться симптомы, свидетельствующие о более диффузном поражении центральной нервной системы. Описаны случаи прогрессирующей деменции, развития депресии, возникновения бульбарных симптомов, явлений атаксии мозжечкового и спинального характера, спастической параплегии. В таких случаях следует проводить дифференциальный диагноз с рассеянным склерозом, опухолью зрительных нервов или хиазмальной области.
Лечение атрофии зрительных нервов
Одним из предрасполагающих к развитию заболевания факторов является курение, так как в табаке содержится цианид, поэтому прекращение курения является одним из важных способов улучшения состояния больных.ы Кроме того, известно, что некоторые бактериальные инфекции, вызывающие поражение мочевых путей, способствуют повышению концентрации цианидов в тканевых жидкостях. Интенсивное лечение этих заболеваний уменьшает или устраняет явления атрофии зрительных нервов.
Наследственная оптическая нейропатия LHON Лебера , или атрофия зрительного нерва Лебера , является наследственной (передаётся от матери к потомству) митохондриальной дегенерацией ганглионарных клеток (РСК) сетчатки и их аксонов, что приводит к острой или почти острой потере центрального зрения; это влияет преимущественно на молодых мужчин. Тем не менее, LHON передается только по материнской линии, прежде всего, из-за мутаций (не ядерных) в митохондриальном геноме, и только яйцеклетка способствует митохондрии в зародыше. LHON, как правило, связана с одной из трех патогенных митохондриальных ДНК (мтДНК) точечных мутаций. Эти мутации действуют на нуклеотиды и репозиционируют 11778 G в А, 3460 G в А и 14484 T в C, соответственно, в ND4, ND1 и Nd6 субъединицах генов в комплексе I окислительного фосфорилирования цепочек в митохондриях. Мужчины не могут передать болезнь своему потомству.
История
Это заболевание было впервые описано немецким офтальмологом Теодором Лебером (1840-1917) в 1871 году. В своей статье Лебер описал четыре семьи в которых молодые люди страдали от резкой потери зрения в обоих глазах одновременно или последовательно. Первоначально считалось, что заболевание было связано с Х-хромосомой, но впоследствии было доказано, что оно носит митохондриальный характер. Мутации была впервые идентифицирована в 1988 году Уоллесом и др., которые обнаружили замены нуклеотидов гуанина (G) в аденозина (А) в позиции 11778 в девяти семьях. Эта мутация преобразует высоко консервативный аргинин-340 НАДН-дегидрогеназы, комплекса I в митохондриальной дыхательной цепи, в гистидин. Две другие мутации, вызывающие это заболевание, были идентифицированы в 1991 году (замена G на A в позиции 3460) и 1992 году (замна тимидина (Т) на цитозин (С) в позиции 14484). Эти три мутации составляют свыше 95 % случаев: мутация по позиции 11778 - 50-70 % случаев, мутации 14484 - 10-15 %, а мутация 3460 - 8-25 %.
Признаки и симптомы
Клинически -- острое начало потери зрения, сначала в одном глазу, а затем через промежуток времени от нескольких недель до нескольких месяцев -- в другом. Начинается обычно в юности, но были сообщения о начальном возрасте в диапазоне 7-75 лет. Начальный возраст немного выше у женщин, (диапазон 19-55 лет: в среднем 31,3 лет), чем мужчин (диапазон 15-53 лет: в среднем 24,3 года). Соотношение между мужчинами и женщинами колеблется в зависимости от мутаций: 3: 1 для 3460 G>A, 6: 1 для 11 778 G>А и 8: 1 для 14484 T>C.
Это, как правило, развивается в очень тяжелую атрофию зрительного нерва и постоянное снижение остроты зрения, отражаясь на оба глаза одновременно (25 % случаев) или последовательно (75 % случаев) со средним интервалом 8 недель. Лишь в редких случаях только один глаз может пострадать. В острой стадии, длящейся несколько недель, пораженный глаз демонстрирует появление отёка слоя нервных волокон, особенно в дугообразных пучках и увеличенных или телеангиэктатических и извилистых околососковых сосудов (микроангиопатии). Главные особенности видны при офтальмоскопии, перед или после потери зрения. Дефекты зрачка также могут быть видны в острой стадии. Анализ показывает снижение остроты зрения, потерю цветового зрения и тифлоцентральную скотому при тестировании поля зрения.
LHON Плюс
«LHON Плюс» - имя, данное редким случаям болезни глаз при наличии других условий. Симптомы этой высшей формы заболевания включают потерю способности мозга контролировать движения мышц, тремор, и сердечную аритмию. Во многих случаях LHON Плюс был сопоставим с рассеянным склерозом из-за недостатка мышечного контроля.
Генетика
Наследственная оптическая невропатия Лебера является состоянием, связанным с изменениями в митохондриальной ДНК. Хотя большинство ДНК упаковано в хромосомах внутри ядра, митохондрии имеют особый митохондриальный геном, состоящий из мтДНК.
Мутации генов МТ-ND1 , МТ-ND4 , МТ-ND4L и MT-Nd6 вызывают наследственную оптическую невропатию Лебера. Эти гены кодируют мембранную часть белка НАДН-дегидрогеназы, участвующего в нормальной митохондриальной функции окислительного фосфорилирования. Окислительное фосфорилирование использует серию из четырех крупных мультиферментных комплексов, которые все встроены во внутреннюю мембрану митохондрий для преобразования кислорода и моносахаридов в энергию. Мутации в любом из генов нарушают этот процесс, вызывая различные синдромы в зависимости от типа мутации и других факторов. Остается неясным, как эти генетические изменения приводят к гибели клеток в зрительном нерве и к другим специфическим симптомам наследственной оптической нейропатии Лебера.
Эпидемиология
У населения Северной Европы примерно у одного из 9000 человек имеется один из трех основных видов мутаций LHON. Распространённость заболевания в Европе составляет от 1: 30000 до 1: 50000.
Мутация LHON ND4 G11778A доминирует в качестве основной мутации в большинстве стран мира с 70 % случаев Северной Европы и 90 % случаев азиатских стран. Из-за эффекта основателя, мутация LHON T14484C ND6 происходит в 86 % случаев LHON в Квебеке,Канада.
Более 50 процентов мужчин и более 85 процентов женщин с мутацией никогда не испытывают потерю зрения или связанных с ней медицинских проблем. Конкретный тип мутации может предсказать вероятность пенетрантности, тяжесть заболевания и вероятность восстановления зрения у пострадавших. Как правило, женщина, которая гомоплазмически вынашивает, основная LHON мутация имеет ~ 40 % риск появления больного сына и ~ 10 % риск появления больной дочери.
Дополнительные факторы могут определить, развиваются ли у человека признаки и симптомы этого расстройства. Экологические факторы, такие как курение и употребление алкоголя могут быть использованы, хотя исследования этих факторов, дали противоречивые результаты. Исследователи также изучают изменения дополнительных генов, в частности генов на Х-хромосоме, их вклад в развитие признаков и симптомов. Степень гетероплазмии, процент митохондрий, которые имеют мутантные аллели, могут также играть определенную роль. Модели митохондриальных аллелей называемых гаплогруппами также может влиять на экспрессию мутаций.
Патофизиология
Глазная патология ограничивается слоем ганглиозных клеток сетчатки особенно макулопапилярного узла. Вырождение очевидно от ганглиозных клеток органов сетчатки до аксональных путей, ведущих к боковому латеральному коленчатому телу. Экспериментальные данные показывает нарушение транспорта глутамата и увеличение активных форм кислорода (АФК), вызывающие апоптоз ганглиозных клеток сетчатки. Кроме того, опыты показывают, что обычно, без LHON, ганглиозные клетки сетчатки производят меньше сильнодействующего свободнорадикального супероксида, чем другие обычные нейроны центральной нервной системы. В экспериментах вирусного вектора, увеличивающих супероксиддисмутаза 2 в LHON цибридах или LHON моделей животных или использования экзогенного глутатиона в LHON цибридах было показано, что существует риск гибели пострадавших от LHON ганглиозных клеток сетчатки от апоптоза. Эти эксперименты могут частично объяснить предпочтительность смерти пострадавших от LHON ганглиозных клеток сетчатки другим нейронам центральной нервной системы, которые также несут пострадавшие от LHON митохондрии.
Диагностика и лечение
Без знания истории семьи LHON диагноз, как правило, требует нервно-офтальмологической оценки и анализа крови для митохондриальной оценки ДНК. Здесь важно исключить влияние других возможных причин потери зрения и важных, связанных синдромов, таких как сердечная электрическая проводимость системных аномалий. Прогноз для пострадавших, остающихся неизлечимыми, почти всегда означает продолжение существенного снижения зрения в обоих глазах. Регулярные проверки остроты зрения и проверки периметрии рекомендуется для дальнейших шагов пострадавших лиц. Существует прекрасная терапия для некоторых случаев этого заболевания, особенно для раннего начала болезни. Кроме того, экспериментальные протоколы лечения продолжаются. Должно быть предложено генетическое консультирование. Здоровье и образ жизни должны быть пересмотрены, особенно в свете токсичных и пищевых теорий экспрессии генов. Зрячие помощники и восстановительные работы должны быть использованы для оказания помощи в сохранении рабочих мест.
Для тех, кто являются носителями мутации LHON, доклинические маркеры могут быть использованы для мониторинга прогресса. Например фотография дна может контролировать отёк слоя нервных волокон. Оптическая когерентная томография может быть использована для более детального изучения толщины слоя нервных волокон сетчатки. Тестирование красно-зеленого цветоощущения может обнаружить потери. Контрастная чувствительность может быть уменьшена. Может быть выявлена ненормальная электроретинограмма или зрительный вызванный потенциал. Нейрон-энолаза и маркеры аксонов тяжелой цепи нейрофиламентов крови может предсказать статус преобразования для пострадавших.
Цианокобаламин (форма витамина В12) следует избегать, поскольку это может привести к слепоте у больных болезнью Лебера.
Как правило рекомендуется избегать токсинов зрительного нерва, особенно табак и алкоголь. Некоторые отпускаемые по рецепту лекарства, как известно, несут потенциальный риск, так что ко всем препаратам следует относиться с подозрением и проверить перед использованием степень риска. Этамбутол, в частности, был причастен как импульс к потери зрения у носителей LHON. В самом деле, токсичные и пищевые оптические нейропатии могут иметь пересекающиеся с LHON симптомы, митохондриальные механизмы болезни и управления. Следует отметить, когда пациент в результате LHON или токсической/ пищевой оптической нейропатиии перенес гипертонический криз, усложняющий процесс болезни, нитропруссид (торговое название: Nipride) не должны использоваться в связи с повышенным риском ишемии зрительного нерва, как следствие реакции на этот антигипертензивный препарат.
Идебенон в небольшом плацебо-контролируемом исследовании, был показан примерно половине пациентов для достижения умеренной пользы. Лучшие результаты были у людей, которые были в начале заболевания.
α-Токотриенол-quinone, метаболит витамина Е, имел в небольших открытых исследованиях некоторый успех в обращении вспять начавшейся потери зрения.
Есть различные подходы к лечению, которые проходили предварительные испытания или предложения, ни один еще не привел убедительных доказательств полезности и безопасности для лечения или профилактики том числе: бримонидин, Миноциклин, куркумин, глутатион, фототерапия инфракрасного излучения, и методы вирусного вектора.
«Экстракорпоральное оплодотворение в третьем лице» является доказательством концепции исследовательских методов для предотвращения митохондриальной болезни в развитии человеческого плода. До сих пор, были произведены жизнеспособные макаки. Но препятствия этического и познавательного характера останавливают использование этого метода на людях.
УДК 617.7-007.681:577.17:616.832-004]-036(01) DOI: 10.22141/2224-0713.7.93.2017.116553
Попова ЕВ.12, Брюхов В.В.3, Кротенкова М.В.3
1ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24 ДЗМ», г. Москва, Россия
2РНИМУ им. Н.И. Пирогова, г. Москва, Россия
3ФГБНУ «Научный центр неврологии», г. Москва, Россия
Harding-синдром - наследственная оптическая нейропатия Лебера и рассеянный склероз: клинический случай и обзор литературы
Резюме. В статье представлено клиническое наблюдение пациентки с диагнозом «НагМ^-синдром - сочетание наследственной оптической нейропатии Лебера и рассеянного склероза». Обсуждается современное представление о патогенезе.
Ключевые слова: НагМщ-синдром; рассеянный склероз; наследственная оптическая нейропатия Лебера
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ КЛ1Н1ЧНИЙ випддок /CLINICAL CASE/
Введение
Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) является заболеванием, передающимся от матери к потомству, в основе которого лежит мито-хондриальная дегенерация ганглионарных клеток сетчатки и их аксонов, что приводит клинически к безболезненной острой или подострой двусторонней потере центрального зрения. Данное заболевание впервые было описано в 1871 году немецким офтальмологом Теодором Лебером . В последующем, в 1964 году, было опубликовано описание сочетания LHON и рассеянного склероза у одного пациента . Спустя практически 30 лет (в 1992 году) были опубликованы уже несколько случаев диагностированного сочетания LHON и рассеянного склероза группой авторов во главе с профессором Anita Harding, в честь которой данное сочетание в последующем и стали называть Harding-синдромом . При последующем детальном исследовании LHON и рассеянного склероза было отмечено, что в обоих случаях наблюдается митохондриальная патология, которая занимает ведущую позицию в патогенезе. Такая схожесть в мито-хондриальных нарушениях данных заболеваний, ве-
роятно, и привела к тому, что после активного внедрения магнитно-резонансной томографии (МРТ) при LHON были выявлены очаговые изменения в центральной нервной системе (ЦНС), которые не имеют специфических отличий от очагов демиелинизации при рассеянном склерозе . Морфологических отличий очаговых изменений и при LHON, и при рассеянном склерозе к настоящему времени не выявлено, и, более того, были отмечены схожие атрофические процессы . В связи с этим при диагностике у одного пациента и LHON, и рассеянного склероза возникает ряд вопросов в отношении этиологии очаговых изменений по данным МРТ, что имеет большое значение в определении тактики ведения. В подтверждение неоднозначности современной трактовки очаговых изменений при сочетании LHON с рассеянным склерозом (Ш^щ-синдром) приводим клинический случай.
Клинический случай
На базе Межокружного отделения рассеянного склероза при ГБУЗ «ГКБ № 24 ДЗМ» совместно с отделением лучевой диагностики ФГБНУ «Научный
© «Международный неврологический журнал», 2017 © «International Neurological Journal», 2017
© Издатель Заславский А.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для корреспонденции: Попова Е.В., Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, ул. Островитянова, 1, г. Москва, 117997, Россия; e-mail: [email protected]
For correspondence: E. Popova, Pirogov Russian National Research Medical University, Ostrovitianov st., 1, Moscow, 117997, Russia; e-mail: [email protected]
центр неврологии» наблюдается молодая пациентка 1997 года рождения с отягощенной наследственностью по материнской линии в отношении болезни Лебера и сахарного диабета.
Дебют заболевания развился в сентябре 2011 года в виде снижения зрения на правый глаз, не сопровождающегося болевым синдромом, и пареза правого лицевого нерва, а через 2 недели присоединилось двоение. На МРТ головного мозга от 03.11.2011 было выявлено три очага повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2 и Т2 FLAIR: в задних нижних правых отделах варолиева моста, правых отделах колена мозолистого тела, глубоких отделах белого вещества лобно-теменной области правого полушария большого мозга (рис. 1). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не обнаружено. При проведении МРТ спинного мозга очаговых изменений выявлено не было. Диагностиро-
ван оптический неврит справа без болевого синдрома. По месту жительства была проведена гормональная пульс-терапия с частичным регрессом неврологической симптоматики, и в последующем осуществлялся клинико-МРТ-мониторинг.
Следующее ухудшение состояния пациентка отметила в октябре 2012 года в виде повторного эпизода снижения зрения на правый глаз без болевого синдрома. При проведении МРТ головного мозга по сравнению с предыдущим исследованием отмечается появление двух новых очагов: в центральных отделах колена мозолистого тела и передних отделах левого полушария мозжечка, а очаг в варолиевом мосту уменьшился в размерах (рис. 2). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено. При исследовании толщины зрительных нервов по данным МРТ головного мозга в режиме Т2 FatSat (с подавлением сигнала от
Рисунок 1. МРТ головного мозга с контрастным усилением от 03.11.11 в режимах Т2 (а-г), Т1 после
введения контрастного вещества (д), Т2 FLAIR (е)
Примечание: в задних нижних правых отделах варолиева моста, правых отделах колена мозолистого тела, глубоких отделах белого вещества лобно-теменной области правого полушария большого мозга выявляются три очага повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2 и Т2 FLAIR (стрелки). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено.
Рисунок 2. МРТ головного мозга с контрастным усилением от 17.10.12 в режимах Т2 (а-в, е), Т2 FLAIR (г), Т1 после введения контрастного вещества (д)
Примечание: по сравнению с МРТ головного мозга от 03.11.11 отмечается появление двух новых очагов в центральных отделах колена мозолистого тела и передних отделах левого полушария мозжечка; очаг в варолиевом мосту уменьшился в размерах. После введения контрастного вещества патологического
накопления последнего не выявлено.
Рисунок 3. МРТ головного мозга с прицельным изучением зрительных нервов от 17.10.12 в режиме Т2 FatSat (с подавлением сигнала от жировой ретробульбарной клетчатки)
Примечание: отмечается уменьшение толщины обоих зрительных нервов до 0,2 см (при норме 0,3-0,4 см).
Рисунок 4. МРТ шейного и грудного отделов спинного мозга с контрастным усилением от 14.03.14 в режимах Т2 (а, в), Т1 после введения контрастного вещества (б, г)
Примечание: интрамедуллярно на уровне нижних отделов тела ТЬе-позвонка определяется очаг с нечеткими контурами. После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено.
жировой ретробульбарной клетчатки) было обнаружено уменьшение толщины обоих зрительных нервов до 0,2 см (при норме 0,3-0,4 см) (рис. 3). Проведена генетическая консультация на предмет болезни Лебе-ра - выявлена мутация 3460G/A. При исследовании ликвора был обнаружен интратекальный синтез оли-гоклональных IgG. Выставлен диагноз: болезнь Лебе-ра + ремиттирующий рассеянный склероз (Harding-синдром). Назначена терапия препаратом интерферон бета-1а, 44 мкг, подкожно, 3 раза в неделю.
На фоне назначенной терапии проводилось клинико-МРТ-наблюдение, в ходе которого какой-либо динамики не отмечалось до марта 2014 года. В марте 2014 года на фоне полного клинического благополучия на МРТ спинного мозга с контрастным усилением выявлен интрамедуллярно на уровне нижних отделов тела ТИ6-позвонка очаг с нечеткими контурами (рис. 4). После введения контрастного ве-
щества патологического накопления последнего не обнаружено. По данным МРТ головного мозга отрицательная динамика не выявлена. Терапия препаратом интерферон бета-1а 44 мкг продолжена. При последующем клинико-МРТ-мониторинге какой-либо динамики обнаружено не было до осени 2015 года, когда на повторной МРТ головного мозга с контрастным усилением и по сравнению с предыдущими данными было определено появление нового очага в правых отделах варолиева моста (рис. 5). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено. Остальные очаги имеют прежние характеристики и несколько уменьшились в размерах.
Таким образом, представлен клинический случай сочетания LHON и рассеянного склероза у молодой пациентки с отягощенной наследственностью в отношении носительства мутации болезни Лебера
Рисунок 5. МРТ головного мозга с контрастным усилением от 27.10.15 в режимах Т2 (а, б), Т2 FLAIR (в, г, е), Т1 после введения контрастного вещества (д)
Примечание: по сравнению с предыдущей МРТ головного мозга отмечается появление нового очага в правых отделах варолиева моста (серые стрелки). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено. Остальные очаги прежних характеристик,
несколько уменьшились в размерах (белые стрелки).
по материнской линии. Диагноз болезни Лебера подтвержден генетически - обнаружена мутация 3460G/A. Диагноз «рассеянный склероз» подтвержден согласно критериям Макдонольда от 2010 года. Данной пациентке в соответствии со стандартами лечения рассеянного склероза назначена терапия препаратом интеферон бета-1а 44 мкг, на фоне чего отмечается появление новых очагов, что, с одной стороны, можно расценивать как субклиническую неэффективность проводимой патогенетической терапии рассеянного склероза, а с другой - как естественное течение болезни Лебера, для которой, как известно, также может быть характерно образование очагов в ЦНС.
Обсуждение
Исходя из проведенного анализа опубликованных к настоящему времени данных, становится очевидным, что дебют заболевания LHON в среднем приходится на конец подросткового возрастного периода. Выделяют и некоторые гендерные особенности LHON и Harding-ма: так, изолированный LHON чаще встречается у мужчин (до 77 % случаев), но именно сочетание c рассеянным склерозом наблюдается чаще среди женщин (примерно до 2/3 случаев) . В связи с этим в настоящее время преобладает гипотеза о том, что LHON у женщин может быть фактором риска развития либо радиологи-чески изолированного синдрома, либо рассеянного склероза .
Ряд проведенных научных исследований показал, что в основе патогенеза LHON лежат точечные мутации митохондриальной ДНК. Так, например, согласно данным, опубликованным в 1988 году D.C. Wallace с соавторами, атрофия зрительных нервов при LHON связана с заменой 11778-го нуклеотида митохондри-ального гена, который кодирует 4-ю субъединицу комплекса I дыхательной цепи. В последующем проводились более углубленные исследования и были обнаружены и другие мутации, ведущие к этой болезни. Было также отмечено, что в большинстве случаев мутации затрагивают митохондриальные гены, кодирующие белки, которые участвуют в процессе переноса электронов в дыхательной цепи, что приводит к нарушениям фосфорилирующей функции митохондрий. К настоящему времени известно, что в 95 % случаев в митохондриальной ДНК выявляются три мутации при LHON: в 11778, 3460 и 14484-м положениях . Считается также, что именно митохондриаль-ные дефекты при LHON запускают и аутоиммунный воспалительный процесс. Целый ряд современных научных исследований демонстрирует, что именно наличие митохондриальной дисфункции играет ключевую роль в формировании очагового поражения, аксонального повреждения и нейродегенерации при рассеянном склерозе . Именно различия в митохондриальной ДНК и ядерной кодировке ми-тохондриальных генов при LHON могут повлиять на
генетическую предрасположенность к рассеянному склерозу . Но, несмотря на это, к настоящему времени истинный генез очаговых изменений в ЦНС при LHON/Harding-синдроме остается дискутабельным, и в связи с этим вопрос касательно алгоритма лечения данной категории больных также остается открытым.
Наследственная оптическая нейропатия Лебера (Leber hereditary optic neuropathy, LHON), или наследственная атрофия зрительных нервов Лебера , или болезнь Лебера (не путать с амаврозом Лебера !!! - названия похожи, но клинические проявления различаются) -митохондриальное заболевание, манифестирующее, как правило, в возрасте 15-35 лет (однако возраст начала заболевания может варьировать от 1 до 70 лет). Леберовская атрофия зрительного нерва характеризуется острым или подострым двусторонним медленным снижением остроты центрального зрения, при этом не сопровождается болью в глазных яблоках. Глаза могут поражаться как одновременно, так и последовательно, с интервалом в несколько месяцев. Как правило, снижение зрения остается выраженным и постоянным, но описаны случаи, когда спустя несколько лет происходит спонтанное улучшение зрения, иногда значительное. На ранних стадиях заболевания часто отмечается поражение цветового зрения. В ряде семей кроме снижения остроты зрения выявляются и неврологические симптомы: тремор, атаксии, дистония, судороги, а в некоторых случаях - заболевания, не отличимые от рассеянного склероза. Характерными особенностями наследственной оптической нейропатии Лебера являются неполная пенетрантность (до 50% у мужчин и 10% у женщин) и большая частота заболевания среди мужчин (мужчины болеют в 3-5 раз чаще женщин), возможно, связанная с действием Х-сцепленного модифицирующего гена, расположенного в районе Xp21. Показано, что важное влияние на начало и развитие заболевания оказывают факторы риска - стрессы, курение, употребление алкоголя, действие токсинов, лекарств и инфекций.
Как и для других заболеваний с митохондриальным наследованием, для наследственной оптической нейропатии Лебера характерны передача по материнской линии, а также явление гетероплазмии (присутствие в клетке более одного типа митохондрий), которым в ряде случаев можно объяснить неполную пенетрантность.
Причиной развития наследственной оптической нейропатии Лебера являются мутации в митохондриальной ДНК . Выделяют 18 аллельных вариантов заболевания, связанных с миссенс-мутациями в ряде митохондриальных генов. Большинство этих мутаций являются редкими (встречаются в одной или нескольких семьях в мире), однако в 95% случаев выявляется одна из трех мажорных мутаций: m.3460G>A, m.11778G>A или m.14484T>C. Все они изменяют структуру генов, кодирующих белки первого комплекса дыхательной цепи митохондрий.
Показано, что степень тяжести заболевания и возможность восстановления зрения коррелируют с выявленными мутациями. Так, считается, что мутация m.11778G>A вызывает наиболее тяжелые формы, m.3460G>A - более легкие, а m.14484T>C дает наиболее благоприятный прогноз.
Нами разработан . Наборы предназначены для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.
В Центре Молекулярной Генетики проводится диагностика основных трех мажорных мутаций m.11778G>A, m.14484T>C, m.3460G>A, а также 9 более редких первичных мутаций: m.3733G>A, m.4171C>A, m.10663T>C, m.14459G>A, m.14482C>G, m.14482C>A, m.14495A>G, m.14502T>C, m.14568C>T.
- (наследственная атрофия зрительных нервов, нейроофтальмопатия).
Классическое название «гром среди ясного неба»
Заболевание проявляется в возрасте 6 – 62 года (чаще 11-30 лет)
Развивается остро или подостро
Первое проявление- резкое снижение остроты зрения одного глаза, а через 7-8 нед
– второго, или сразу (без продромы) обоих глаз
Основные жалобы: расплывчатость зрения при ярком солнечном свете и улучшение зрения на заходе солнца, но в темноте снижение
Неврологическая симптоматика: ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕВРОПАТИЯ,
тремор, атаксия, спастический парезы, умственная отсталость, мигренеподобные
головные боли
Синдром Лебера Костно-суставные поражения- кифоз, кифосколиоз, арахнодактилия, спондилоэпифизарная дисплазия
Течение заболевания прогрессирующее, но возможна ремиссия через 1-2 года от начала заболевания или улучшение зрения
Отсутствие боли, особенно при движении глаз- высокоспецифичный признак в отличие от ретробульбарного неврита
Синдром merrf
- (миоклонус, эпилепсия, «рванные» красные волокна)
Обусловлен точечными мутациями в гене лизиновой тРНК в позиции 8344 и 8356 мтДНК
Наследуется внутрисемейным полиморфизмом, что может быть обусловлено разным соотношением между мутантными и нормальными мтДНК в разных ооцитах
Начало заболевания вариабельно – от 6 до 65 лет
Ранний клинический симптом: быстрая утомляемость при физической нагрузке, боли в икроножных мышцах, снижение памяти, внимания
Наиболее типичный симптомокомплекс:
Прогрессирующая миоклонус-эпилепсия, которая включает миоклонус (неожиданные, быстрые, короткие мышечные сокращения,обусловленные патологическими процессами в ЦНС), атаксия и деменция.
Встречаются: генерализованные тонико-клонический судороги, нейросенсорная глухота,атрофия зрительных нервов, сенсорные нарушения, возможно развитие липоматоза
Критерии диагностики:
Материнский тип наследования
Дебют в возрасте 3-65 лет
ЦНС: миоклонус, атаксия, деменция в совокупности с с нейросенсорной глухотой,
атрофией зрительных нервов, нарушением глубокой чувствительности
Лактат-ацидоз
Умеренное повышение уровня белка в ликворе
Критерии диагностики
Недостаточность 1,3,4 комплексов дыхательной цепочки
ЭЭГ: генерализованные комплексы «спайк-волны»
ЭМГ: первично-мышечный тип поражения
КТ: атрофия мозга, лейкоэнцефалопатия, кальцификация базальных ганглиев
«рванные» красные волокна в биоптатах скелетных мышц
Прогрессирующее течение
Лечение
Коррекция нарушений энергетического обмена, уменьшение лактат-ацидоза, предупреждение поражения мембран митохондрий свободными радикалами
Установлена эффективность рибофлавина, никотинамида, цитохрома С и коэнзима Q10 и L-карнитина, витамина С
противосудорожная терапия : вольпроаты по 30мг/кг/сут, при неэффективности- клоназепам
Синдром melas
Митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды (stroke - инсульт) В основе- точечные мутации мтДНК в (нуклеотидах 3243 и 3271), причем существует корреляция между степенью накопления мутаций и характером течения заболевания. Тем не менее, в одной семье редко встречаются двое детей с классической формой.
Заболевание проявляется в 6-10 лет (но возможно начало от 2 до 40 лет)
До манифестации заболевания больные развиваются нормально
Начало заболевания: судороги, рецидивирующие головные боли, рвота, анорексия, непереносимость длительной физической нагрузки (резкое ухудшение состояния, появление мышечной слабости, миалгии)
Инсультоподобные эпизоды: рецидивирующие приступы головной боли, головокружения, обмороки, неврологическая симптоматика, коматозные состояния.
Причина таких «метаболических инсультов»- в острой недостаточности энергетических субстратов в клетках, а также высокой чувствительности сосудов мозга к токсическим влияниям
Провоцирующим фактором могут быть – лихорадка, интеркуррентные инфекции
Судороги – один из ведущих манифестных симптомов. Могут быть: фокальные
пароксизмы, генерализованные тонико-клонические приступы, миоклонии. Такие
эпилептические приступы резистентны к антиконвульсантной терапии.
Постепенно развивается деменция
Возможно поражение эндокринной (сахарный диабет, гипопаратиреоз) и сердечно-сосудистой системы (АВ-блокады)
Возможны:низкорослость, нарушение зрения, атрофия зрительных нервов, лихорадка, мозжечковый синдром, синдром WPW, прогрессирующая наружная офтальмоплегия
Диагностические критерии
Материнский тип наследования
Возраст манифестации – до 40 лет
Мигренеподобные головные боли с тошнотой и рвотой,
Инсультоподобные эпизоды
Судороги
В крови: лактат-ацидоз
В моче – органическая ацидурия
КТ: кальцификация базальных ганглиев
- «рванные» красные волокна в биоптатах скелетных мышц
Прогрессирующее течение
Лечение – метаболическая терапия
Загрузка...